Фармакокинетика - область науки, изучающая движение лекарств в организме. Содержание предмета составляет изучение количественных и качественных изменений лекарственных веществ в крови, других жидкостях организма и органах, а также изучение механизмов, обусловливающих эти изменения.
Стадии движения лекарственного вещества в организме следующие:

  • высвобождение из лекарственной формы (либерация);
  • всасывание лекарственных веществ (абсорбция);
  • распределение лекарственных веществ в организме;
  • биотрансформация (метаболизм);
  • выведение лекарственных веществ из организма (элиминация). Необходимый лечебный эффект достигается сложным путем, которым должно пройти любое лекарственное вещество в организме.

Первой стадией является путь введения лекарственного препарата - пер-оральный, ректальный, нанесение на кожу или слизистую оболочку, инъекционный и т.д. На этой стадии лекарственное вещество должно высвободиться из формы, в которую облечено, и продиффундировать (пройти путь) до назначенного места абсорбции (всасывания).
На второй стадии лекарственное вещество, перешедшее в биологическую жидкость или ткань, всасывается, подчиняясь законам диффузии. На кинетику диффузии оказывают влияние как фармацевтические, так и физиологические факторы. К числу первых нужно отнести влияние сопровождающих веществ (например, ПАВ), повышающих кинетику диффузии, а также влияние технологических факторов (например, механической прочности таблеток) на скорость растворения веществ, находящихся в них. Кинетика диффузии одновременно зависит от свойств и состояния клеточных мембран, ферментной активности клетки и др.
Важное значение для всасывания имеют, несомненно, такие физиологические факторы, как возраст, пол и состояние организма. Физиологическим факторам принадлежит основная роль на третьей стадии всасывания, когда Л В или его метаболиты распределены в организме - в кровяном русле или тканях.
На заключительной стадии движения лекарственного вещества в организме доминирующими являются биохимические факторы, обусловливающие биотрансформацию лекарственных веществ и их метаболитов и элиминацию (выведение) конечных веществ из организма через почки, ЖКТ, легкие, потовые железы.
Анализируя схему пути лекарственного вещества в организме, нетрудно представить, что количественная сторона процесса абсорбции лекарственных веществ лимитируется, прежде всего, эффективностью (кинетикой) их высвобождения на начальной стадии абсорбции .
Рассмотрим каждую из стадий движения лекарственного вещества в организме более подробно.
Всасывание (абсорбция) лекарственных веществ
Под всасывавшем, или абсорбцией, понимают восприятие лекарственного вещества кровью или лимфой с пограничных поверхностей тела после его высвобождения из лекарственной формы (либерации). Для осуществления процесса всасывания лекарственного вещества, если оно вводится не внутрисосудисто, необходимы два условия:

  • действующий ингредиент лекарства должен высвободиться из лекарственной формы;
  • высвобожденное вещество должно достигнуть поверхности всасывания (диффузия к месту абсорбции).

Дальнейший транспорт ЛВ осуществляется пассивным путем (диффузия или конвекция) и активным путем (функция тканей и клеток организма).
Кинетика высвобождения действующего вещества из лекарственной формы в полной мере зависит от фармацевтических факторов. Дальнейший транспорт ЛВ зависит от вида, строения, физиологического состояния слизистых оболочек, кожных покровов, мышечной ткани.
Действие ЛВ представляет собой результат его взаимодействия с клетками соответствующих тканей того или иного органа и, в конечном счете, всего организма. Следовательно, первый этап транспорта молекул ЛВ с поверхности всасывания начинается с проникновения его через клеточную мембрану. Этот вид транспорта ЛВ, известный под названием пермеация, может протекать путем диффузии и конвекции (пассивный транспорт).
Диффузия. Движущая сила этого процесса - разность концентраций ЛВ с внешней и внутренней стороны мембраны.
Конвекция. Перенос растворимых молекул осуществляется под влиянием движения растворителя. Интенсивность и направленность движения определяются разницей давлений растворителя между внешней и внутренней стороной мембраны.
Какой вид переноса будет иметь пермеация, будет зависеть от строения и свойств клеточной мембраны.
Активный транспорт крупных и труднорастворимых молекул Л В (гормоны, ферменты) внутрь клетки может проходить с помощью движения мембраны и образования вокруг них ультрамикроскопических пузырьков (вакуолей). Такой механизм активного захватывания молекул и последующего их транспорта через плазматическую мембрану называется пиноцитоз. Мембране принадлежит главная роль в фармакокинетике ЛВ на первом этапе.
К пораженному патологическим процессом органу ЛВ доставляется посредством транспортной системы - крови. Однако путь, который должно пройти ЛВ от клетки (ткани) до этой основной транспортной системы, находится в прямой зависимости от пути введения Л В в организм. Из мышечной ткани (при внутримышечном введении) растворы ЛВ хорошо проникают в кровь и уже через 5-10 мин могут создавать достаточную концентрацию их в крови. Из подкожной клетчатки (при подкожном введении) лекарственные вещества проникают несколько медленнее из-за меньшего кровообращения в ней. Аэрозольные формы лекарственных веществ вследствие распространения их на большей поверхности слизистой оболочки рта, глотки и верхних дыхательных путей всасываются в кровь быстро.
На всасывание препаратов в желудочно-кишечном тракте влияют следующие факторы:

Характеристика препарата:

  • время дезинтеграции таблетки (наличие примесей в составе таблетки или оболочки);
  • время растворения лекарственного вещества;
  • метаболизм лекарственного вещества кишечной микрофлорой.

Характеристика пациента:

  • рН в просвете желудка и кишечника - пониженная кислотность желудочного сока приводит к замедлению опорожнения желудка, что сопровождается замедлением всасывания ЛВ в кишечнике. Кроме того, рН содержимого желудка и кишечника влияют на степень ионизации молекул лекарственного соединения, что во многом определяет скорость всасывания;
  • время опорожнения желудка;
  • время прохождения пищи через кишечник;
  • площадь поверхности ЖКТ - чем больше площадь всасывающей поверхности, тем выше скорость абсорбции лекарственных препаратов; У заболевания ЖКТ; У кровоток в кишечнике.

Присутствие в ЖКТ других субстанций:

  • другие препараты;
  • ионы;
  • пища - наличие пищи в желудке приводит к замедлению продвижения и уменьшению всасывания ЛВ в кишечнике. Замедление всасывания в ЖКТ может привести к ослаблению терапевтического эффекта препарата, так как не создается оптимальная концентрация ЛВ в крови.

Пероральный путь введения лекарственных веществ является наиболее привычным и распространенным. Недостаточная абсорбция ЛВ из ЖКТ часто объясняется малой стабильностью. Не меньшее значение должно придаваться также взаимодействию лекарств с компонентами пищеварительного тракта - муцином, энзимами и различными протеинами, солями желчных кислот. Муцин, выстилая поверхность слизистых оболочек желудка и кишечника, благодаря высокой вязкости и своеобразию химического строения (полисахаридное соединение), представляет серьезный барьер на пути диффузии многих лекарственных веществ, образуя с некоторыми плохо диффундирующие комплексы. Желчные кислоты усиливают процессы всасывания труднорастворимых ЛВ и могут вызвать инактивацию некоторых ЛВ. Полнота всасывания лекарственных веществ после перорального введения практически всегда значительно ниже, чем после парентерального введения, и, кроме того, подвержена гораздо большим колебаниям даже у одного и того же лица. Кроме того, концентрация препаратов в крови после перорального применения, как правило, хотя и несколько ниже, чем после парентерального, но зато более стабильна.
Широкое распространение приобрел ректальный путь введения. Венозная кровь от прямой кишки по системе нижних и средних геморроидальных вен поступает в общий кровоток, минуя печеночный барьер, что уменьшает деструкцию молекул лекарственного вещества. С другой стороны, слизистая оболочка прямой кишки хорошо всасывает растворимые в воде и жирах ЛВ. Поэтому уже через 5-15 мин после ректального введения ЛВ в крови создается его минимальная терапевтическая концентрация.
Однако площадь всасывающей поверхности при ректальном введении меньше, чем при парентеральном, поэтому в некоторых случаях абсорбция менее полная.

Фармакокинетика изучает движение лекарственных средств по организму человека, а именно пути введения лекарственных средств, их всасывание, распределение, метаболизм (биотрансформацию) и выделение из организма.

Многие фармакологические средства предназначаются для лечебно-профилактических целей, а поэтому их называют лекарствами. Однако если неправильно ввести ЛП(или неправильно рассчитать дозу), то он превратится в яд. Например дозы МОРФИНА, которые у ребенка старшего возраста вызывают лечебный эффект, оказывают на грудных детей смертельное действие, так как грудные дети очень чувствительны к морфину. Антибиотик левомицетин, которые люди покупают от поноса, у угрудных детей может вызвать летальный исход, т.к. обладает высокой токсичность.

Название фармакология происходит от греческих слов PHARMACON (лекарство, активное начало) и LOGOS (слово, учение).

Фармакология изучает ЛС, применяемые в медицине для лечения, профилактики и диагностики различных заболеваний или патологических процессов.

Зачем изучаете фармакологию.

Средства защиты кожи.

Общевойсковой защитный комплект.

Состоит из рубахи с капюшоном, брюк, чулок, перчаток. Масса комплекта 5 кг. Обычно используется при ведении радиационной химической и бактериологической разведки, а также для защиты личного состава в условиях химической и бактериологической атаки.

Бытовая одежда .

Резиновые сапоги, спортивный костюм, плащ, спортивная шапочка, шарф, и кожаные перчатки. Используется при любых выбросах.

Затем, что ваша будущая профессия связанна с медициной. Вы будите работать с врачами, для этого должны знать мед. терминологию, чтобы понять о чём говорит врач и, что он хочет от вас.

Фармакология – это наука о взаимодействии лекарственных средств с живыми организмами и о путях изыскания новых лекарственных средств.

По определению ВОЗ ЛЕКАРСТВЕННЫМ является любое вещ-во или продукт, используемый для лечения человека. Например: лекарственным мы можем назвать только то растение, которое используется для лечения.

Как медицинская дисциплина фармакология тесно связана с другими дисциплинами (фарм. химией, анатомией, патологией, микробиологией, основами сестринского дела). А на следующий год понадобится для изучения терапии, педиатрии, хирургии и др.

Основными задачами фармакологии является изучение ЛП, их побочных действий, противопоказаний, особенностей применения у различных групп населения, правильность разведения ЛП для инъекций.

Фармакология развивается стремительными темпами. Ежегодно исследуются тысяча химических соединений. Из них в клинической практике используются лишь десятки новых высоко активных лекарственных препаратов. С каждым годом уточняются механизмы действия уже известных средств, расширяются или суживаются показания и противопоказания для их применения.



Фармакология представляет собой один из самых сложных предметов медицины. Её сложно изучать как в высших, так и в средних учебных заведениях. Однако сейчас уже получение медицинского образования немыслимо без знаний основ фармакологии. Для её успешного изучения необходимо будет приложить максимум усилий.

К настоящему моменту известны уже данные о более 10000 лекарственных препаратов.

Фармакология имеет 2 раздела - это фармакокинетика , фармакодинамика.

Фармакодинамика – изучает механизм действия лекарственных средств, т.е. каким образом действует то или иное вещ-во на организм человека.

Виды действия лекарственных веществ:

1. Основное (главное) – действие, благодаря которому достигается лечебный эффект . Например: таблетки пенталгин-Н, имеют основной фармакологический эффект или основное действие - обезболивающие – это основное действие по которому назначают ЛП.

2. Побочное – нежелательные, иногда опасные, эффекты, возникающие в организме при применении ЛП. В справочники ЛП или в анатации по применению ЛП указаны побочные эффекты. Как они выявляются? Берётся группа из 1000 добровольцев. В течении определённого времени они принимают испытуемый ЛП. Если за это время хотя бы у одного будет аллергическая реакция, то в побочный пишут аллергическая реакция и т.д. В нашем примере побочный эффект у пенталгина- Н:

при длительном приеме нарушение функции почек и печени, поэтому противопоказание – почечная или печеночная недостаточность.

побочное действие – нарушение системы крови (лейкопения и т. д.), противопоказание – заболевание крови.

3. Местное – действие, проявляющееся на месте применения препарата при непосредственном контакте с тканями организма. Например: синяк намазать рассасывающей мазью.

4. Резорбтивное или общее – действие, не на конкретный орган, а на весь организм. Пример анальгин.

5. Прямое – действие, проявляющееся при непосредственном взаимодействии лекарственного вещества с определенным органом, приводящее к изменению его функций. Например укол в сустав.

6. Косвенное – действие, развивающееся вторично, вследствие реализации прямого действия. Например: супрастин- основное противоаллергическое, косвенное- сонливость. Одной из разновидностей косвенного действия является рефлекторное действие - непрямое действие лекарств, в механизме действия которых принимают участие рефлексы. В рефлекторном действии особую роль играют рефлексогенные зоны, которые содержат большое количество чувствительных нервных окончаний. Такие зоны находятся в слизистой оболочке ЖКТ, верхних дыхательных путях, на поверхности кожи, в сосудистой системе. Примером рефлекторного действия служит влияние нашатырного спирта на дыхание. Скипидар, горчичники, банки, кроме местного, имеют и рефлекторное действие.

7. Избирательное – это когда ЛП в терапевтических дозах действует исключительно на определенный орган или выполняет данную функцию . Примером избирательного действия служит влияние сердечных гликозидов на сердечную мышцу, алкалоидов спорыньи - на мышцы матки, адреналина - на адренорецепторы, атропина - на М-холинорецепторы. Но-шпа- на гладкую мускулатуру. Мезим- на поджелудочную железу.

8. Обратимое – временное действие, которое прекращается после выведения или разрушения лекарственного вещества. Обезболивающее действует 3-6ч.

9. Необратимое – действие, сохраняющееся даже после выведения лекарственного вещества . Терафлекс, после 6 месяцев приёма, продолжительность действия сохраняется ещё в течение 3 месяцев после отмены препарата. Одни и те же лекарства могут вызывать обратимое и необратимое действия в зависимости от дозы. Примером могут служить вяжущие и прижигающие вещества, кислоты, соли тяжелых металлов, фенол. Необратимое действие наступает при неправильном применении лекарств: превышении доз, концентраций, длительном применении, при индивидуальной несовместимости лекарств и организма.

10. Угнетающее – в результате понижается функция организма ниже нормы (эфир).

11. Возбуждающее – повышается функция организма выше нормы (кофеин).

12. Тонизирующее – повышается функция организма до нормы (женьшень).

13. Успокаивающее – понижается функция организма до нормы (настойка валерианы).

Все пути введения можно разделить на две основные группы:

1. Энтеральные – через желудочно-кишечный тракт;

2. Парентеральные – минуя желудочно-кишечный тракт.

Энтеральные пути введения удобны в применении, не требуют стерильности препаратов и присутствия медперсонала, однако их невозможно использовать во многих экстренных ситуациях, а также если больной без сознания или у него неукротимая рвота. К энтеральным путям введения лекарственных средств относятся:

1. Пероральный (от лат. per os – через рот, внутрь) – самый распространенный путь введения вследствие его удобства. Однако эффект развивается медленно, т.к. скорость всасывания лекарственного вещества зависит от качества и количества содержимого желудка и кишечника, от свойств слизистой кишечника, его моторики. Также часть лекарственного вещества разрушается при прохождении через печеночный барьер и только после этого поступает в кровь. При приеме PER OS всасывание ЛС может начинаться непосредственно в ротовой полости (лучше всасываются жирорастворимые ЛС). Далее, в желудке всасывание ЛС невелико. Тонкий кишечник – основное место всасывания жиро – и водорастворимых ЛС, в толстом кишечнике – всасывание меньше. Всосавшиеся в кишечнике ЛС попадает в систему воротной вены печени, лишь потом в системное циркуляторное русло. Внутрь через рот (перорально, энтерально) вводятся лекарственные препараты в форме растворов, порошков, таблеток, капсул, пилюль.

Преимущество способа: удобство и простота применения.

Недостатки: отрицательное действие на желудок (нельзя принимать людям с больным желудком, лучше принимать таблетки покрытые оболочкой).

разрушение в желудке, кишечнике, а также в печени, и, таким образом, теряют свою активность. Поэтому необходимо соблюдать рекомендации врача по их приему (после или до еды, запивать молоком или водой и т.д.).

2. Сублингвальный (от лат. sub lingua – под язык) – самый быстрый по наступлению эффекта из энтеральных путей введения, т.к. ротовая полость хорошо кровоснабжается, и лекарственное вещество попадает непосредственно в кровь, не разрушаясь пищеварительными ферментами и ферментами печени.

Преимущества: ЛП не разлагается желудочным соком, быстро попадают в системный кровоток, обеспечивая тем самым развитие нужного эффекта.

Недостатки : раздражение слизистой, чрезмерная соливация (слюноотделение), что способствует частичному проглатыванию ЛС.

3) Трансбуккальный - на слизистую оболочку десны и/или щеки. Эффективность аналогична сублингвальному введению.

4.Ректальный (от лат. per rectum – через прямую кишку) – путь, который используется при невозможности применения лекарств пероральным или сублингвальным способом или при необходимости воздействия непосредственно на прямую кишку. При этом лекарственное вещество не разрушается пищеварительными ферментами и ферментами печени, поэтому при всасывании в общий кровоток эффект развивается быстрее, чем при пероральном введении.

Преимущества: позволяет избежать раздражающего действия на желудок, а также использовать лекарства в случаях, когда затруднен или не осуществим их прием через рот (тошнота, рвота, спазм или непроходимость пищевода).

  • 1) Введение лекарственного средства в организм;
  • 2) Высвобождение лекарственного вещества из лекарственной формы;
  • 3) Действие и проникновение лекарственного вещества через биологические мембраны в сосудистое русло и ткани;
  • 4) Распределение лекарственного вещества в биологических жидкостях органов и тканей;
  • 5) Биодоступность;
  • 6) Биотрансформация;
  • 7) Выведение лекарственного вещества и метаболитов.

Всасывание - процесс поступления лекарства из места введения в кровеносное русло. Независимо от пути введения скорость всасывания препарата определяется тремя факторами:

  • а) лекарственной формой (таблетки, свечи, аэрозоли);
  • б) растворимостью в тканях;
  • в) кровотоком в месте введения.

Существует ряд последовательных этапов всасывания лекарственных средств через биологические барьеры:

  • 1) Пассивная диффузия. Таким путем проникают хорошо растворимые в липоидах лекарственные вещества. Скорость всасывания определяется разностью его концентрации с внешней и внутренней стороны мембраны;
  • 2) Активный транспорт. В этом случае перемещение веществ через мембраны происходит с помощью транспортных систем, содержащихся в самих мембранах;
  • 3) Фильтрация. Вследствие фильтрации лекарства проникают через поры, имеющиеся в мембранах (вода, некоторые ионы и мелкие гидрофильные молекулы лекарственных веществ). Интенсивность фильтрации зависит от гидростатического и осмотического давления;
  • 4) Пиноцитоз. Процесс транспорта осуществляется посредством образования из структур клеточных мембран специальных пузырьков, в которых заключены частицы лекарственного вещества. Пузырьки перемещаются к противоположной стороне мембраны и высвобождают своё содержимое.

Распределение. После введения в кровеносное русло лекарственное вещество распределяется по всем тканям организма. Распределение лекарственного вещества определяется его растворимостью в липидах, качеством связи с белками плазмы крови, интенсивностью регионарного кровотока и другими факторами.

Значительная часть лекарства в первое время после всасывания попадает в те органы и ткани, которые наиболее активно кровоснабжаются (сердце, печень, лёгкие, почки).

Многие естественные вещества циркулируют в плазме частично в свободном виде, а частично в связанном состоянии с белками плазмы. Лекарственные средства также циркулируют как в связанном, так и в свободном состоянии. Важно, что фармакологически активна только свободная, несвязанная фракция препарата, а связанная с протеином представляет собой биологически неактивное соединение. Соединение и распад комплекса препарата с белком плазмы происходят как правило быстро.

Метаболизм (биотрансформация) - это комплекс физико-химических и биохимических превращений, которым подвергаются лекарственные вещества в организме. В результате образуются метаболиты (водорастворимые вещества), которые легко выводятся из организма.

В результате биотрансформации вещества приобретают большой заряд (становятся более полярными) и как следствие большую гидрофильность, т. е. растворимость в воде. Подобное изменение химической структуры влечёт за собой изменение фармакологических свойств (как правило, уменьшение активности), скорости выделения из организма.

Это происходит по двум основным направлениям:

  • а) снижение растворимости препаратов в жирах и
  • б) снижение их биологической активности.

Этапы метаболизма:

  • 1. Гидроксилирование.
  • 2. Диметилирование.
  • 3. Окисление.
  • 4. Образование сульфоксидов.

Выделяют два типа метаболизма лекарственных препаратов в организме:

Несинтетические реакции метаболизма лекарств, осуществляемые ферментами. К несинтетическим реакциям относится окисление, восстановление и гидролиз. Они разделяют на катализируемые ферментами лизосом клеток (микросомальные) и катализируемые ферментами другой локализации (немикросомальные).

Синтетические реакции, которые реализуются с помощью эндогенных субстратов. В основе этих реакций лежит конъюгация лекарственных препаратов с эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, глицин, сульфаты, вода и др.).

Биотрансформация препаратов происходит главным образом в печени, однако она осуществляется также в плазме крови и в других тканях. Интенсивные и многочис­ленные реакции метаболизма протекают уже в стенке кишечника.

На биотрансформацию влияют заболевания печени, характер питания, половые особенности, возраст и ряд других факторов. При поражении печени усиливается токсическое действие многих лекарственных веществ на центральную нервную систему и резко возрастает частота развития энцефалопатии. В зависимости от тяжести заболевания печени, некоторые лекарственные препараты применяются с осторожностью или они вовсе противопоказаны (барбитураты, наркотические анальгетики, фенотиазины, андрогенные стероиды и др.).

Клинические наблюдения показали, что эффективность и переносимость одних и тех же лекарственных веществ у различных животных неодинакова. Эти отличия определяются генетическими факторами, детерминирующими процессы метаболизма, рецепции, иммунного ответа и др. Изучение генетических основ чувствительности организма к лекарственным веществам составляет предмет фармакогенетики. Проявляется это чаще всего недостаточностью ферментов, катализирующих биотрансформацию препаратов. Атипичные реакции могут проявляться и при наследственных нарушениях обмена веществ.

Синтез ферментов находится под строгим генетическим контролем. При мутации соответствующих генов возникают наследственные нарушения структуры и свойств ферментов - ферментопатии. В зависимости от характера мутации гена изменяется скорость синтеза фермента или синтезируется атипичный фермент.

Элиминация. Различают несколько путей выведения (экскреции) лекарственных веществ и их метаболитов из организма: с калом, мочой, выдыхаемым воздухом, слюнными, потовыми, слёзными и молочными железами.

Элиминация почками. Экскреция лекарственных веществ и их метаболитов почками происходит с участием нескольких фи­зиологических процессов:

Клубочковая фильтрация. Скорость, с которой вещество переходит в клубочковый фильтрат, зависит от его концентрации в плазме, ОММ и заряда. Вещества с ОММ более 50 000 не попадают в клубочковый фильтрат, а с ОММ менее 10 000 (т. е. практически большинство лекарственных веществ) фильтруются в почечных клубочках.

Экскреция в почечных канальцах. К важным механизмам экскреторной функции почек относится способность клеток проксимальных почечных канальцев активно переносить заряженные (катионы и анионы) молекулы из плазмы в канальцевую жидкость.

Почечная канальцевая реабсорбция. В клубочковом фильтрате концентрация лекарственных веществ та же, что и в плазме, но по мере продвижения по нефрону он концентрируется с увеличением концентрационного градиента, поэто­му концентрация препарата в фильтрате превышает его кон­центрацию в крови, проходящей через нефрон.

Элиминация через кишечник.

После приёма препарата внутрь для системного действия часть его, не абсорбируясь, может экскретироваться с каловыми массами. Иногда внутрь принимают лекарственные средства, специально не предназначенные для абсорбции в кишечнике (например, неомицин). Под влиянием ферментов и бактериальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта лекарственные препараты могут превращаться в другие соединения, которые вновь могут доставляться в печень, где и проходит новый цикл.

К важнейшим механизмам, способствующим активному транспорту препарата в кишечник, относится билиарная экскреция (печенью). Из печени с помощью активных транспортных систем лекарственные вещества в виде метаболитов или, не изменяясь, поступают в желчь, затем в кишечник, где и выводятся с калом.

Степень выведения лекарственных веществ печенью следует учитывать при лечении больных, страдающих болезнями печени и воспалительными заболеваниями желчных путей.

Элиминация через лёгкие. Легкие служат основным путем введения и элиминации летучих анестезирующих средств. В дру­гих случаях медикаментозной терапии их роль в элиминации невелика.

Элиминация лекарственных веществ молоком. Лекарственные вещества, содержащиеся в плазме лактирующих животных, экскретируются с молоком; их количества в нем слишком малы для того, чтобы существенным образом влиять на их элиминацию. Однако иногда лекарственные средства, попадающие в организм детеныша, могут оказывать на него существенное воздействие (снотворные, анальгетики и др.).

Клиренс позволяет определить выведение лекарственного вещества из организма. Термином «почечный клиренс креатинина» определяют выведение эндогенного креатинина из плазмы. Большинство лекарственных веществ элиминируется либо через почки, либо через печень. В связи с этим общий клиренс в организме представляет собой сумму печеночного и почечного клиренса, причём печёночный клиренс рассчитывают путем вычитания значения почечного клиренса из общего клиренса организма (снотворные, анальгетики и др.).

Всасывание (абсорбция) - есть преодоление барьеров, разделяющих место введения лекарства и кровяное русло.

Для каждого лекарственного вещества определяется специальный показатель – биодоступность . Она выражается в процентах и характеризует скорость и степень всасывания ЛС с места введения в системный кровоток и накопление в крови в терапевтической концентрации.

В фармакокинетике лекарственных препаратов выделяют четыре основных этапа.

Этап - всасывание.

В основе всасывания лежат следующие основные механизмы:

1. Пассивная диффузия молекул, которая идет в основном по градиенту концен­трации. Интенсивность и полнота всасывания прямо пропорциональны липофильности, то есть, чем больше липофильность, тем выше способность вещества всасываться.

2. Фильтрация через поры клеточных мембран. Этот механизм задействован только при всасывании низкомолекулярных соединений, размер которых не превышает размер клеточных пор (вода, многие катионы). Зависит от гидростатического давления.

3. Активный транспорт обычно осуществляется с помощью специальных транспортных систем, идет с затратой энергии, против градиента концентрации.

4. Пиноцитоз характерен лишь для высокомолекулярных соединений (полимеров, полипептидов). Происходит с образованием и прохождением везикул через клеточные мембраны.

Всасывание лекарственных веществ может осуществляться этими механиз­мами при различных путях введения (энтеральных и парентеральных), кроме внутривенного, при котором препарат сразу поступает в кровоток. Кроме того, перечисленные механизмы участвуют в распределении и выведении лекарств.

Этап - распределение.

После попадания лекарственного вещества в кровь, оно разносится по всему организму и распределяется в соответствии со своими физико-химическими и биологическими свойствами.

В организме есть определенные барьеры, регулирующие проникновение веществ в органы и ткани: гематоэнцефалический (ГЭБ), гематоплацентарный (ГПБ), гематоофтальмологический (ГОБ) барьеры.

3 этап - метаболизм (превращение). Существуют два основных пути метаболизма лекарственных веществ:

ü биотрансформация , происходит под дей­ствием ферментов - окисление, восстановление, гидролиз.

ü конъюгация , при которой происходит присоединение к молекуле вещества остатков других молекул, с образованием неактивного комплекса, легко выводимого из организма с мочой или калом.

Эти процессы влекут за собой инактивацию или разрушение лекарственных веществ (детоксикацию), образование менее активных соединений, гидрофильных и легко выводимых из организма.

В ряде случаев лекарственный препарат становится активным лишь после реакций метаболизма в организме, то есть он является пролекарством , превращающимся в лекарство только в организме.

Главная роль в биотрансформации принадлежит микросомальным ферментам печени.

4 этап - выведение (экскреция) . Лекарственные вещества через определенное время выводятся из организма в неизмененном виде или в виде метаболитов.

Гидрофильные вещества выделяются почками. Таким способом выделяется большинство ЛС.

Многие липофильные лекарственные вещества выводятся через печень в составе желчи, поступающей в кишечник. Выделившиеся в кишечник с желчью ЛС и их метаболиты могут выделиться с калом, повторно всосаться в кровь и снова через печень выделится с желчью в кишечник (энтерогепатическая циркуляция).

Лекарственные вещества могут выводиться через потовые и сальные железы (йод, бром, салицилаты). Летучие лекарственные вещества выделяются через легкие с выдыхаемым воздухом. Молочные железы выделяют с молоком различные соединения (снотворные, спирт, антибиотики, сульфаниламиды), что следует учитывать при назначении лекарственного средства кормящим женщинам.

Элиминация - процесс освобождения организма от лекарственного вещества в результате инактивации и выведения.

Общий клиренс ЛС (от англ. сlearance – очистка) – объем плазмы крови, очищаемый от ЛС за единицу времени (мл/мин) за счет выведения почками, печенью и другими путями.

Период полувыведения (Т 0,5) – время, в течение которого концентрация активного лекарствен­ного вещества в крови снижается в два раза.

Фармакодинамика

изучает локализацию, механизмы действия ЛС, а также изменения в деятельности органов и систем организма под влиянием лекарственного вещества, т.е. фармакологические эффекты.

Механизмы действия ЛС

Фармакологический эффект - воздействие лекарственного вещества на организм, вызывающее изменения в деятельности определенных органов, тканей и систем (усиление работы сердца, устранение спазма бронхов, понижение или повышение артериального давления и т.д.).

Способы, которыми лекарственные вещества вызывают фармакологические эффекты, определяются как механизмы действия лекарственных веществ.

Лекарственные вещества взаимодействуют со специфическими рецепторами клеточных мембран, через которые осуществляется регуляция деятельности органов и систем. Рецепторы – это активные участки макромолекул, с которыми специфически взаимодействуют медиаторы или гормоны.

Для характеристики связывания вещества с рецептором используется термин аффинитет.

Аффинитет определяется как способность вещества связываться с рецептором, в результате чего происходит образование комплекса «вещество-рецептор».

Лекарственные вещества, стимулирующие (возбуждающие) эти рецепторы и вызывающие такие эффекты, как и эндогенные вещества (медиаторы), получили название миметиков, стимуляторов или агонистов . Агонисты благодаря сходству с естественными медиаторами стимулируют рецепторы, но действуют более продолжительно в связи с их большей устойчивостью к разрушению.

Вещества, связывающиеся с рецепторами и препятствующие действию эндогенных веществ (нейромедиаторов, гормонов) называются блокаторами, ингибиторами или антагонистами.

Во многих случаях действие ЛС связано с их влияниями на ферментные системы или отдельные ферменты;

Иногда лекарственные средства угнетают транспорт ионов через клеточные мембраны или стабилизируют клеточные мембраны.

Ряд веществ влияют на метаболические процессы внутри клетки, а также проявляют другие механизмы действия.

Фармакологическая активность ЛС – способность вещества или комбинации нескольких веществ изменять состояние и функции живого организма.

Эффективность ЛС – характеристика степени положительного влияния ЛС на течение или продолжительность заболевания, предотвращение беременности, реабилитацию больных путем внутреннего или внешнего применения.

Фармакокинетика

Фармакокинетика - это раздел фармакологии (греч. pharmakon - лекарство и kinetikos - относящийся к движению), изучающий закономерности абсорбции, распределения, превращения (биотрансформации) и экскреции (элиминации) лекарственных веществ в организме человека и животных.

Абсорбция - всасывание лекарственного препарата. Введенное лекарство переходит из места введения (например, желудочно-кишечный тракт, мышца) в кровь, которая разносит его по организму и доставляет в различные ткани органов и систем. Скорость и полнота всасывания характеризуют биодоступность лекарства (параметр фармакокинетики, показывающий, какая часть лекарства достигла системного кровотока). Естественно, что при внутривенном и внутриартериальном введении лекарственное вещество попадает в кровоток сразу и полностью, и его биодоступность составляет 100%.

При всасывании лекарство должно пройти через клеточные мембраны кожи, слизистых оболочек, стенок капилляров, клеточных и субклеточных структур.

В зависимости от свойств лекарства и барьеров, через которые оно проникает, а также способа введения все механизмы всасывания можно разделить на четыре основных вида: диффузия (проникновение молекул за счет теплового движения), фильтрация (прохождение молекул через поры под действием давления), активный транспорт (перенос с затратами энергии) и осмос, при котором молекула лекарства как бы продавливается через оболочку мембраны. Эти же механизмы транспорта через мембраны участвуют в распределении лекарств в организме, и при их выведении.

Распределение - проникновение лекарственного средства в различные органы, ткани и жидкости организма. От распределения лекарства в организме зависит скорость наступления фармакологического эффекта, его интенсивность и продолжительность. Для того чтобы начать действовать, лекарственное вещество должно сконцентрироваться в нужном месте в достаточном количестве и оставаться там длительное время.

В большинстве случаев лекарство распределяется в организме неравномерно, в различных тканях его концентрации отличаются в 10 и более раз. Неравномерное распределение лекарственного препарата в тканях обусловлено различиями в проницаемости биологических барьеров, интенсивности кровоснабжения тканей и органов. Клеточные мембраны - главное препятствие на пути молекул лекарственного вещества к месту действия. Различные ткани человека обладают набором мембран с различной “пропускной способностью”. Легче всего преодолеваются стенки капилляров, самые труднопреодолимые барьеры между кровью и тканями мозга - гематоэнцефалический барьер и между кровью матери и плода - плацентарный барьер.

В сосудистом русле лекарственное вещество в большей или меньшей степени связывается с белками плазмы. Комплексы “белок + лекарство” не способны “протиснуться” сквозь стенку капилляра. Как правило, связывание с белками плазмы крови носит обратимый характер и ведет к замедлению наступления эффекта и увеличению продолжительности действия лекарств.

Неравномерность распределения лекарства в организме часто вызывает побочные действия. Необходимо научиться управлять распределением лекарств в человеческом организме. Находить лекарственные вещества, способные избирательно накапливаться в определенных тканях. Создавать лекарственные формы, высвобождающие лекарство там, где необходимо его действие.

Метаболизм - биотрансформация лекарственного средства с образованием одного или нескольких метаболитов.

Часть лекарственных средств действует в организме и выводится в неизмененном виде, а часть подвергается в организме биотрансформации. В биотрансформации лекарственных веществ в организме человека и животных принимают участие различные органы и ткани - печень, легкие, кожа, почки, плацента. Наиболее активно процессы биотрансформации лекарственных средств протекают в печени, что связано с выполнением этим органом детоксикационной, барьерной и экскреторной функций.

Можно выделить два основных направления биотрансформации лекарственных веществ - метаболическую трансформацию и конъюгацию.

Под метаболической трансформацией понимают окисление, восстановление или гидролиз поступившего лекарственного вещества микросомальными оксидазами печени либо других органов.

Под конъюгацией понимают биохимический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам различного рода химических группировок или молекул эндогенных соединений.

При описанных процессах лекарственные средства, поступающие в организм, превращаются в более водорастворимые соединения. Это, с одной стороны, может привести к изменению активности, а с другой к выведению этих веществ из организма.

В результате метаболической трансформации и конъюгации лекарственные средства обычно изменяются, либо же совсем лишаются своей фармакологической активности.

Метаболизм или биотрансформация лекарственного препарата часто приводит к превращению жирорастворимых веществ в полярные и наконец, водорастворимые. Эти метаболиты в меньшей степени биологически активны, а биотрансформация облегчает их экскрецию с мочой или желчью.

Экскреция - выведение лекарств из организма после того, как они частично или полностью превращаются в водорастворимые метаболиты (некоторые препараты экскретируются в неизмененном виде); экскреция лекарств осуществляется с мочой, желчью, выдыхаемым воздухом, потом, молоком, калом, со слюной.

Экскреция лекарств кишечная - выведение лекарств сначала с желчью, а затем с калом.

Экскреция лекарств легочная - выведение лекарств через легкие, преимущественно средств для ингаляционного наркоза.

Экскреция лекарств почечная - основной путь экскреции лекарств; зависит от величины почечного клиренса, концентрации лекарства в крови, степени связывания препарата с белками.

Экскреция лекарств с грудным молоком - выделение лекарств во время лактации с молоком (снотворные, анальгетики, фенилин, амиодорон, ацетилсалициловая кислота, соталол, этиловый спирт).

Большинство лекарственных веществ или растворимых в воде метаболитов жирорастворимых веществ выделяются почками. Водорастворимые вещества, находящиеся в крови, могут выделяться с мочой путем пассивной клубочковой фильтрации, активной канальцевой секреции или путем блокады активной, или чаще пассивной канальцевой реабсорбции.

Фильтрация - основной механизм экскреции почками лекарств, не связанных с белками плазмы крови. В связи с этим в фармакокинетике элиминирующую функцию почек оценивают по скорости именно этого процесса.

Фильтрация лекарств в клубочках осуществляется пассивно. Молекулярная масса веществ не должна быть больше 5-10 тыс, они не должны быть связаны с белками плазмы крови.

Секреция - процесс активный (с затратой энергии при участии специальных транспортных систем), не зависящий от связывания препаратов с белками плазмы крови. Реабсорбция глюкозы, аминокислот, катионов и анионов происходит активно, а жирорастворимых веществ - пассивно.

Способность почек к выведению лекарств путем фильтрации проверяется по экскреции эндогенного креатинина, так как оба процесса происходят параллельно с одинаковой скоростью.

При почечной недостаточности корректировку режима дозирования осуществляют с помощью расчета клиренса эндогенного креатинина (С/кр). Клиренс - это гипотетический объем плазмы крови, который полностью очищается от лекарственного средства за единицу времени. В норме клиренс эндогенного креатинина составляет 80-120 мл/мин. Кроме того, для определения клиренса эндогенного креатинина существуют специальные номограммы. Они составлены с учетом уровня креатинина в сыворотке крови, массы тела и роста больного.

Количественно элиминацию ксенобиотика можно оценить и с помощью коэффициента элиминации. Он отражает ту часть (в процентах) лекарственного вещества, на которую происходит уменьшение его концентрации в организме в единицу времени (чаще за сутки).

Связь между объемом распределения и клиренсом вещества выражается периодом полувыведения (T1/2). Период полувыведения вещества - это время, за которое концентрация его в плазме крови снижается наполовину.

Основная задача фармакокинетики заключается в выявлении связей между концентрацией лекарственного средства или его метаболита (метаболитов) в биологических жидкостях и тканях и фармакологическим эффектом.

Все количественные и качественные процессы входят в понятие первичной фармакологической реакции. Обычно она протекает скрыто и проявляется в виде клинически диагностируемых реакций организма или, как их принято называть, фармакологических эффектов, обусловленных физиологическими свойствами клеток, органов и систем. Каждый эффект лекарства, как правило, по времени можно разделить на латентный период, время максимального лечебного эффекта и его продолжительность. Каждый из этапов обусловлен рядом биологических процессов. Так, латентный период определяется в основном путем введения, скоростью всасывания и распределения вещества по органам и тканям, в меньшей степени -- его скоростью биотрансформации и экскреции. Продолжительность эффекта обусловлена преимущественно скоростью инактивации и выделения. Определенное значение имеют перераспределение действующего агента между местами действия и депонирования, фармакологические реакции и развитие толерантности. В большинстве случаев с увеличением дозы лекарства уменьшается латентный период, увеличиваются эффект и его продолжительность. Удобно и практически важно выражать продолжительность лечебного действия полупериодом снижения эффекта. Если полупериод совпадает с концентрацией вещества в плазме, получают объективный критерий для контроля и направленной регуляции терапевтической активности. Фармакодинамика и фармакокинетика лекарств усложняется при различных патологических состояниях. Каждое заболевание как бы по-своему моделирует фармакологический эффект, в случае нескольких заболеваний картина еще более усложняется.

Конечно, при поражении печени преимущественно нарушается биотрансформация лекарств; болезни почек, как правило, сопровождаются замедлением экскреции ксенобиотика. Однако такие однозначные фармакокинетические модуляции наблюдаются редко, чаще фармакокинетические сдвиги переплетаются со сложными фармакодинамическими изменениями. Тогда не только при одном заболевании повышается или понижается действие лекарства, но в течение заболевания отмечаются существенные колебания, обусловленные как динамикой самого патологического процесса, так и применяемыми в процессе лечения средствами.