Различные заболевания сосудов приводят к тому, что могут образовываться тромбы. Это ведет к очень опасным последствиям, так как, например, может образоваться инфаркт или инсульт. Чтобы разжижать кровь врач может назначить препараты, способствующие снижению свертываемости крови. Они называются антикоагулянты и используются для того, чтобы в организме не образовывались тромбы. Они помогают блокировать образование фибрина. Чаще всего их используют в ситуациях, когда в организме повышена свертываемость крови.

Она может возникнуть вследствие таких проблем, как:

  • Варикоз или флебит;
  • Тромбы нижней полой вены;
  • Тромбы вен геморроидальных;
  • Инсульт;
  • Инфаркт миокарда;
  • Травмы артерий при наличии атеросклероза;
  • Тромбоэмболия;
  • Шок, травмы или сепсис тоже могут привести к образованию тромбов.

Для улучшения состояния свертываемости крови и используются антикоагулянты. Если раньше использовали Аспирин, то теперь врачи ушли от такой методики, ведь есть гораздо более эффективные препараты.

Что такое антикоагулянты, фарм. эффект

Антикоагулянты – это препараты разжижающие кровь, кроме этого они снижают риск других тромбозов, которые могут появиться в последующем. Различают антикоагулянты прямого и непрямого действия.


Для быстрого избавления от варикоза наши читатели рекомендуют Гель «ЗДОРОВ». Варикоз - женская "чума XXI века". 57% больных умирают в течение 10 лет от ТРОМБОВ и рака! Опасными для жизни осложнениями являются: ТРОМБОФЛЕБИТ (сгустки крови в венах имеются у 75-80% варикозом), ТРОФИЧЕСКИЕ ЯЗВЫ (гниение тканей) и конечно ОНКОЛОГИЯ! Если у вас имеется варикозное расширение вен - действовать необходимо срочно. В большинстве случаев можно обойтись без операции и других тяжелых вмешательств, своими силами с помощью...

Прямые и непрямые антикоагулянты

Различают прямые и непрямые антикоагулянты. Первые быстро разжижают кровь и выводятся из организма в течение нескольких часов. Вторые накапливаются постепенно, оказывая лечебное воздействие в пролонгированной форме.

Так как данные препараты понижают свертываемость крови, то нельзя понижать или повышать дозировку самостоятельно, а также сокращать время приема. Лекарства применяются по схеме, назначенной врачом.

Антикоагулянты прямого действия

Антикоагулянты прямого действия уменьшают синтез тромбина. Кроме этого они тормозят образование фибрина. Антикоагулянты направлены на работу печени и угнетают процессы образования свертываемости крови.

Прямые антикоагулянты хорошо известны всем. Это гепарины местного действия и для подкожного или внутривенного введения.В другой статье вы найдете еще больше информации про .

Например, местного действия:


Данные препараты используются при тромбозе вен нижних конечностей для лечения и профилактики заболевания.

Они имеют более высокую степень проникновения, но обладают меньшим эффектом, чем внутривенные средства.

Гепарины для введения:

  • Фраксипарин;
  • Клексан;
  • Фрагмин;
  • Кливарин.

Обычно антикоагулянты подбираются для решения определенных задач. Например, Кливарин и Тропарин используют для профилактики эмболий и тромбозов. Клексан и Фрагмин — при стенокардии, инфаркте, тромбозе вен и других проблемах.

При гемодиализе используют Фрагмин. Антикоагулянты используют при риске образования тромбов в любых сосудах, как в артериях, так и в венах. Активность препарата сохраняется целые сутки.

Антикоагулянты непрямого действия

Антикоагулянты непрямого действия названы так, потому что они влияют на создание протромбина в печени, и не влияют на саму свертываемость непосредственно сразу. Процесс этот длительный, зато эффект за счет этого — пролонгированный.

Они делятся на 3 группы:

  • Монокумарины. К ним относятся: Варфарин, Синкумар, Мракумар;
  • Дикумарины – это Дикумарин и Тромексан;
  • Индандионы — это Фенилин, Омефин, Дипаксин.

Чаще всего врачи назначают Варфарин. Данные препараты назначают в двух случаях: при мерцательной аритмии и искусственных клапанах сердца.

Часто больные спрашивают, в чем разница между Аспирином кардио и Варфарином, и нельзя ли один препарат заменить на другой?

Специалисты отвечают, что Аспирин кардио назначают в том случае, если риск инсульта не высок.

Варфарин намного эффективнее, чем Аспирин, кроме этого его лучше принимать несколько месяцев, а то и на протяжении всей жизни.

Аспирин разъедает слизистую желудка и более токсичен для печени.

Антикоагулянты непрямого действия уменьшают выработку веществ, которые влияют на свертываемость, также они уменьшают выработку в печени протромбина и являются антагонистами витамина К.

К непрямым антикоагулянтам относят антагонисты витамина К:

  • Синкумар;
  • Варфарекс;
  • Фенилин.

Витамин К участвует в процессе свертываемости крови, а под действием Варфарина его функции нарушаются. Он помогает проводить профилактику отрыва тромбов и закупорки сосудов. Данный препарат часто назначают после перенесенного инфаркта миокарда.

Необходимо внимательно отнестись к приему данного препарата, так как он имеет массу противопоказаний к продуктам питания, которые нельзя употреблять одновременно с данными средством

Различают прямые и селективные ингибиторы тромбина:

Прямые :

  • Ангиокс и Прадакса;

Селективные:

  • Эликвис и .

Любые антикоагулянты прямого и непрямого действия назначаются только врачом, иначе есть высокий риск кровотечений. Антикоагулянты непрямого действия накапливаются в организме постепенно.

Применяют их только внутрь перорально. Прекращать лечение сразу нельзя, необходимо постепенно снижать дозу препарата. Резкая отмена лекарства может вызвать тромбоз. При передозировке данной группы может начаться кровотечение.

Применение антикоагулянтов

Клиническое применение антикоагулянтов рекомендовано при следующих заболеваниях:

  • Инфаркт легких и миокарда;
  • Инсульт эмболический и тромботический (кроме геморрагического);
  • Флеботромбозы и тромбофлебиты;
  • Эмболия сосудов различных внутренних органов.

В качестве профилактики можно использовать при:

  • Атеросклероз артерий коронарных, сосудов мозговых и артерий периферических;
  • Пороки сердца ревматические митральные;
  • Флеботромбоз;
  • Послеоперационный период для предотвращения образования тромбов.

Естественные антикоагулянты

Благодаря процессу свертывания крови организм сам позаботился о том, что тромб не выходит за пределы пораженного сосуда. Один миллилитр крови может способствовать свертыванию всему фибриногену в организме.

За счет своего движения кровь поддерживает жидкое состояние, а также благодаря естественным коагулянтам. Естественные коагулянты производятся в тканях и после этого поступают в кровеносное русло, где препятствуют активации свертываемости крови.

К данным антикоагулянтам относятся:

  • Гепарин;
  • Антитромбин III;
  • Альфа-2 макроглобулин.

Препараты антикоагулянты – список

Антикоагулянты прямого действия всасываются быстро и их продолжительность действия не более суток до повторного введения или нанесения.

Антикоагулянты
непрямого действия накапливаются в крови, создавая кумулятивный эффект.

Их нельзя отменять сразу, так как это может способствовать тромбозу. При приеме у них постепенно снижают дозировку.

Антикоагулянты прямые местного действия:

  • Лиотон гель;
  • Гепатромбин;
  • Тромблесс

Антикоагулянты для внутривенного или внутрикожного введения:

  • Фраксипарин;
  • Клексан;
  • Фрагмин;
  • Кливарин.

Антикоагулянты непрямого действия:

  • Гируген;
  • Гирулог;
  • Аргатробан;
  • Варфарин Никомед в таб.;
  • Фенилин в таб.

Противопоказания

К применению антикоагулянтов есть довольно много противопоказаний, поэтому обязательно уточните у врача, целесообразность приема средств.

Нельзя использовать при:

  • Язвенная болезнь;
  • Паренхиматозные заболевания печени и почек;
  • Септический эндокардит;
  • Повышенная проницаемость сосудов;
  • При повышенном давлении при инфаркте миокарда;
  • Онкозаболевания;
  • Лейкозы;
  • Острая аневризма сердца;
  • Аллергические заболевания;
  • Диатез геморрагический;
  • Фибромиомы;
  • Беременность.

С осторожностью при менструации у женщин. Не рекомендуют кормящим матерям.

Побочные эффекты

При передозировке препаратов непрямого действия может начаться кровотечение.

При
совместном приеме Варфарина с аспирином или другими противовоспалительными средствами нестероидного ряда (Симвастином, Гепарином и др.) усиливается антикоагулятивное действие.

А витамин К, слабительные или Парацетамол ослабят действие Варфарина.

Побочные эффекты при приеме:

  • Аллергия;
  • Температура, головная боль;
  • Слабость;
  • Некрозы кожи;
  • Нарушение работы почек;
  • Тошнота, диарея, рвота;
  • Зуд, боли в животе;
  • Облысение.

Перед тем, как начать принимать антикоагулянты необходимо проконсультироваться у специалиста на предмет противопоказаний и побочных эффектов

После 50 лет сосуды становятся не такими упругими и существует риск образования тромбов. Для того, чтобы избежать риска чрезмерного тромбообразования, врачи прописывают прием антикоагулянтов. Также антикоагулянты назначаются для лечения варикозного расширения вен.

Антикоагулянты представляют собой группу препаратов, оказывающих воздействие на процесс образования в крови тромбов. Они предотвращают процесс тромбоцитарного свертывания крови, оказывая воздействие на основные этапы функциональной активности тромбов, блокируя тем самым тромбоцитарное свертывание крови.

В целях снижения количества трагических исходов заболеваний сердечно-сосудистой системы, врачи и назначают антикоагулянты.

Основной механизм действия антикоагулянтов заключен в предотвращении формирования и увеличения сгустков крови, способных закупорить сосуд артерии, тем самым снижая риск инсульта и инфаркта миокарда.

Классификация антикоагулянтов

Исходя из механизма воздействия на организм, скорости достижения положительного эффекта и продолжительности действия, антикоагулянты подразделяются на прямые и непрямые. К первой группе относятся препараты, которые оказывают непосредственное воздействие на свертываемость крови и останавливают ее скорость.

Непрямые антикоагулянты не оказывают прямого воздействия, они синтезируются в печени, тем самым замедляя основные факторы свертываемости крови. Выпускаются они в форме таблеток, мази, раствора для инъекций.

Антикоагулянты прямого действия

Являются препаратами быстрого воздействия, оказывая прямое влияние на свертываемость крови. Принимают участие в процессе формирования тромбов в крови и, останавливая развитие уже образовавшихся, приостанавливают образование нитей фибрина.

Антикоагулянты прямого воздействия имеют несколько групп лекарственных препаратов:

  1. Натрия гидроцитрат.
  2. Гепарин.
  3. Низкомолекулярный гепарин.
  4. Гирудин.
  5. Данапароид, лепирудин.

Гепарин широко известен как антикоагулянт прямого воздействия. Чаще всего его применяют в виде мази или же вводят внутривенно или внутримышечно. Основными медицинскими препаратами гепаринового ряда являются: ревипарин натрия, адрепарин, эноксапарин, надропарин кальция, парнапарин натрия, тинзапарин натрия.

Гепарин - антикоагулянт прямого действия для внутривенного или подкожного введения

В большинстве случаев , проникая в кожный покров, оказывают не слишком высокую эффективность. Обычно, их назначают для лечения , варикозного расширения вен ног и от синяков. Более востребованными мазями на гепариновой основе являются:

  • Тромблесс гель;
  • Троксевазин.

Медикаменты на основе гепарина всегда подбираются сугубо индивидуально, как для внутривенного, так и для подкожного введения.

Аналоги прямого антикоагулянта Гепарина (Лиотон гель, Гепатромбин, Тромблесс, Венолайф)

Стоит помнить о том, что антикоагулянты подкожного и внутривенного введения не заменяют друг друга и оказывают абсолютно разное воздействие.

Обычно оказывать лечебное воздействие гепарины начинают через пару часов после употребления, продолжая удерживать воздействие на организм на протяжении суток. Снижая активность плазменных и тканевых факторов, гепарины блокируют тромбин и служат барьером для образования фибриновых нитей, предотвращения слипания тромбоцитов.

Антикоагулянты непрямого действия

Снижая выработку в печени протромбина, блокируя выработку витамина К, замедляя образование белков S и С, они воздействуют тем самым на свертываемость крови.

Группа непрямых антикоагулянтов включает в себя:

  1. Производные Индан -1,3-дион, что выпускаются всегда в форме таблеток. Эффект от употребления лекарственного препарата наступает через 8 часов и продолжает держаться в течение суток.
  2. Кумариновые – основное действующее вещество препарата содержится в виде сахаров в ряде растений: доннике, зубровке. Впервые препарат этой группы был изобретен в 20-е века и был выведен из листьев клевера. К группе кумариновых препаратов относятся (варфарин, неодикумарин, аценокумарол (Синкумар)).

Пероральные антикоагулянты нового поколения

На сегодняшний день современная группа антикоагулянтов стала незаменимыми препаратами при лечении таких заболеваний, как: аритмия, ишемия, тромбозы, инфаркты и т.д. Однако, как и любые медицинские препараты, они имеют огромный ряд побочных действий. Фармакологическая промышленность не стоит на месте и разработки по поиску антикоагулянтов, не оказывающих побочное воздействие на другие органы, продолжается по сей день.

Кроме того, не при всех видах заболеваний они разрешены к применению. Сейчас активно ведется разработка такой группы антикоагулянтов, которые в будущем не будут противопоказаны для приема детям, беременным женщинам и целого ряда пациентам, которым запрещено лечение нынешними антикоагулянтами.

Преимущества и недостатки

Положительными качествами антикоагулянтов являются:

  • Значительно снижают риск возникновения кровотечения;
  • Время наступления лекарственного действия препарата сократилась до 2 часов и они легко выводятся из организма;
  • Расширился круг пациентов, которым можно применять антикоагулянты, благодаря снижению риска побочных действий препарата (болезней печени и ЖКТ, при лактазной непереносимости и т.д.);
  • Значительно снизилось воздействие иных медикаментозных препаратов и продуктов питания на действие антикоагулянтов.

Однако, антикоагулянты нового поколения имеют и свои минусы:

  1. Прием препаратов носит регулярный характер, в отличие от антикоагулянтов старого поколения, употребление которых можно было пропустить.
  2. Возможен риск возникновения кровотечения в желудочно-кишечном тракте.
  3. Во время употребления у многих пациентов наблюдалась непереносимость антикоагулянтов нового поколения, при отсутствии каких-либо побочных действий препаратов старой модификации.

Эффективность препаратов все же доказана, они снижают угрозу возникновения инсульта или инфаркта при аритмии любого типа.

3 этапа свертывания крови в человеческом организме и участие в нем тромбоцитов

При назначении вам пероральных антикоагулянтов помните о наличии множества побочных действий и противопоказаний. Перед употреблением обязательно изучите инструкцию препарата и проконсультируйтесь с лечащим врачом. Не забывайте о том, что, принимая антикоагулянты, необходимо придерживаться специального режима питания, обязательно ежемесячно обследоваться и проверять определенные показатели крови. В случаях возникновения подозрения на внутреннее кровотечение, необходимо тут же обратиться за медицинской помощью. В тех случаях, когда прием антикоагулянтов вызвал кровотечение, медикамент обязательно необходимо заменить на другой.

Антиагреганты и антикоагулянты: разница препаратов

Антиагреганты разжижают кровь и препятствуют образованию тромбов в сосудах. Механизм воздействия на организм у них отличается от антикоагулянтов. Широко востребованными антиагрегантами являются:

  • Аспирин – самый популярный во всем мире, однако, у аллергиков очень часто встречается реакция на данное вещество;
  • Дипиридамол – расширяет сосуды;
  • Тиклопидин - применяется при ишемической болезни сердца, инфаркте, а также с целью профилактики тромбозов;
  • Тирофибан – предотвращает склеивание тромбоцитов;
  • Эптифибатид – оказывает блокирующее воздействие на слипание тромбоцитов.

Приостанавливая слипание тромбоцитов, они снижают уровень свертываемости крови. Кроме этого, они являются спазмолитиками и сосудорасширяющими средствами.

Видео: Антикоагулянты и их влияние на систему крови

Антикоагулянты – это химические вещества, которые способны изменять вязкость крови , в частности угнетать процессы свертываемости.

В зависимости от группы антикоагулянта, он воздействует на синтез определенных веществ в организме, отвечающих за вязкость крови и её способность к тромбообразованию.

Существуют антикоагулянты прямого и непрямого действия . Антикоагулянты могут быть как в форме таблеток, так в инъекциях и мазях.

Некоторые антикоагулянты способны действовать не только in vivo, то есть непосредственно в организме, но и in vitro – проявлять свои способности в пробирке с кровью.

Антикоагулянты в медицине

Что же такое антикоагулянты в медицине и какое место они занимают?

Антикоагулянт, как лекарство появилось после 20-х годов ХХ века, когда был обнаружен дикумарол, антикоагулянт непрямого действия. С тех пор начались исследования этого вещества и других, имеющих сходный эффект.

Вследствие чего, после определенных клинических исследований, препараты, на основе таких веществ, стали применяться в медицине и носить название антикоагулянты.

Применение антикоагулянтов не предназначается исключительно для лечения пациентов.

Поскольку некоторые антикоагулянты имеют возможность проявлять свое действие in vitro, то их используют в лабораторной диагностики, с целью предотвращения свертывания образцов крови. Антикоагулянты иногда применяются в дератизации.

Действие препаратов группы на организм

В зависимости от группы антикоагулянта его эффект немного разнится.

Прямые антикоагулянты

Основное действие прямых антикоагулянтов заключается в торможении образовании тромбина . Происходит инактивация факторов IXa, Xa, XIa, XIIa, а также каллекреина.

Тормозится активность гиалуронидазы, вместе с тем проницаемость сосудов головного мозга и почек возрастает.

Также вместе с этим снижается уровень холестерина, бета-липопротеинов, повышается активность липопротеиновой липазы, подавляется взаимодействие Т- и Б- лимфоцитов. Многие антикоагулянты прямого действия требуют контроля МНО и других проверок свертываемой возможности крови, во избежание внутренних кровотечений.

Лекарства непрямого действия

Непрямые антикоагулянты имеют свойство тормозить синтез протромбина, проконвертина, кристмас-фактора и стюарт-прауэр-фактора в печени.

Синтез этих факторов зависит от уровня концентрации витамина К1, который имеет способен превращаться в активную форму под воздействием эпоксидредуктазы. Антикоагулянты могут блокировать выработку данного фермента, что влечет за собой снижение выработки вышеуказанных факторов свертываемости.

Классификация антикоагулянтов

Препараты антикоагулянты делятся на две основные подгруппы:

  • прямые:
  • непрямые.

Их отличие в том, что непрямые антикоагулянты действуют на синтез побочных ферментов регулирующих свертываемость крови, такие препараты эффективны только in vivo. Прямые же антикоагулянты способны воздействовать непосредственно на тромбин и разжижать кровь в любом носителе.

В свою очередь прямые антикоагулянты разделяются на:

  • гепарины;
  • низкомолекулярные гепарины;
  • гирудин;
  • натрий гидроцитрат;
  • лепирудин и данапароид.

Непрямые антикоагулянты включают в себя такие вещества, как:

  • монокумарины;
  • индандионы;
  • дикумарины.

Они ведут к конкурентному антагонизму с витамином К1. Помимо того, что они нарушают цикл витамина К и подавляют активность эпоксидредуктазы, предполагается также, что они подавляют выработку хинонредуктазы.

Также существуют вещества подобные антикоагулянтам, которые другими механизмами понижают свертываемость крови. Например, цитрат натрия, ацетилсалициловая кислота, салицилат натрия.

непрямые и прямые антикоагулянты классификация

Показания к применению

Антикоагулянты применяются практически во всех случаях, где существует риск образования тромба, при кардиологических заболеваниях и болезнях сосудов конечностей.

В кардиологии назначаются при:

  • застойной сердечной недостаточности;
  • наличие механических клапанов сердца;
  • хронической аневризме;
  • артериальная тромбоэмболия;
  • пристеночный тромбоз полостей сердца;
  • крупноочаговый инфаркт миокарда.

В остальных случаях антикоагулянты предназначены для профилактики тромбообразования:

  • послеродовая тромбоэмболия;
  • длительное пребывание в постели после операции;
  • кровопотеря (свыше 500 мл);
  • кахексия,
  • предупреждение реокклюзии после ангиопластики.

Что подразумевает под собой и какие методы и способы используются вы можете узнать из нашей статьи.

Если вам прописан препарат Вазобрал, инструкция по применению обязательна к изучению. Все то, что о лекарстве — противопоказания, отзывы, аналоги.

Противопоказания к применению лекарств группы

Перед тем, как начать принимать антикоагулянты больному назначают ряд исследований.

Он должен сдать общий анализ крови, общий анализ мочи, анализ мочи Нечипоренко, анализ кала на скрытую кровь, биохимический анализ крови, а также провести коагулограмму и ультразвуковое исследование почек.

Антикоагулянты противопоказаны при следующих заболеваниях:

  • внутримозговая аневризма;
  • язвенная болезнь ЖКТ;
  • гиповитаминоз витамина К;
  • портальная гипертония;
  • тромбоцитопения;
  • лейкоз;
  • злокачественные опухоли;
  • почечная или печеночная недостаточность;
  • высокий уровень артериального давления (выше 180/100);
  • алкоголизм;
  • болезнь Крона.

Антикоагулянты прямого действия

Главным представителем прямых антикоагулянтов является гепарин . В своем составе гепарин имеет цепи сульфатированных гликозаминогликанов различных размеров.

Биодоступность гепарина достаточно низкая, для адекватного дозирования препарата. Это в первую очередь зависит от того, что на гепарин взаимодействует с множеством других веществ в организме (макрофаги, белки плазмы, эндотелий).

Поэтому лечение гепарином не исключает возможности образования тромба. Следует также учитывать, что тромб на атеросклеротической бляшке не чувствителен к гепарину.

Существуют также низкомолекулярные гепарины: эноксапарин натрий, дельтапарин натрий, надропарин кальций.

Вместе с тем, что у них отмечается высокий противотромбический эффект из-за высокой биодоступности (99%), такие вещества несут меньшую вероятность возникновения геморроидальных осложнений. Это обусловлено тем, что молекулы низкомолекулярного гепарина не взаимодействуют с фактором Виллебранда.

Ученые пытались воссоздать синтетический гирудин – вещество, которое находится в слюне пиявок и имеет прямой антикоагулянтный эффект, который действует около двух часов.

Но попытки не увенчались успехом. Тем не менее, был создан лепирудин – рекомбинантная производная гирудина.

Данапароид – смесь гликозаминогликанов, которая также имеет антикоагулянтный эффект. Вещество синтезируется из слизистой оболочки кишечника свиньи.

Препараты, представляющие пероральные антикоагулянты и мази прямого действия:

  • Гепарин в инъекциях;
  • Клеварин;
  • Венолайф;
  • Ксарелто;
  • Клексан;
  • Флуксум;
  • Венитан Н;
  • Тромблесс;
  • Фрагмин;
  • Долабене.

Непрямые антикоагулянты

Антикоагулянты непрямого действия делятся на три главных типа:

  • монокумарины;
  • дикумарины;
  • индандионы.

Последняя группа на данный момент не применяется в медицине по всему миру, в связи с высокой токсичностью и возникновением серьезных побочных эффектов.

Непрямые препараты антикоагулянты такого типа применяются для уменьшения свертываемости крови в течение длительного времени.

Одна из подгрупп данных препаратов имеет свое действие за счет снижения в печени К-зависимых факторов (антагонисты витамина К). Сюда входят такие факторы как: протромбин II, VII, X и IX. Понижение уровня данных факторов приводит к уменьшению уровня тромбина.

Другая подгруппа непрямых антикоагулянтов обладает свойством снижать образование белков противосвертывающей системы (протеины S и C). Особенность данного метода заключается в том, что воздействие на белок происходит быстрее чем на К-зависимые факторы.

И поэтому данные препараты применяются при необходимости срочного антикоагулирующего эффекта.

Основные представители антикоагулянтов непрямого действия:

  • Синкумар;
  • Неодикумарин;
  • Фениндион;
  • Фепромарон;
  • Пелентан;
  • Аценкумарол;
  • Тромбостоп;
  • Этил бискумацетат.

Антиагреганты

Это вещества, которые способны уменьшать агрегацию тромбоцитов, участвующих в тромбообразовании. Зачастую применяются совместно с другими препаратами, усиливая и дополняя их эффект. Ярким представителем антиагреганта является ацетилсалициловая кислота (аспирин).

В эту группу также входят противоподагрические и сосудорасширяющие препараты, спазмолитики, и заменитель крови реополиглюкин.

Основные препараты:

Особенности применения

В медицинской практике антиагреганты применяются параллельно с другими антикоагулянтами , например с гепарином.

Для получения желаемого эффекта, дозировку препарата, и сам препарат, выбирают такой, чтобы нивелировать или напротив, усиливать действие другого противосвертывающего препарата.

Начало действия антиагрегантов происходит позже, чем у простых антикоагулянтов, особенно прямого действия. После отмены таких препаратов, они ещё некоторое время не выводятся из организма и продолжают свое действие.

Выводы

Начиная с середины двадцатого века в практической медицине стали использоваться новые вещества, которые могут уменьшить способность крови образовывать тромб.

Все началось, когда в одном поселенье начали умирать коровы от неизвестной болезни, при которой любое ранение скота приводило к его смерти, из-за не останавливающегося кровотечения.

Ученые позже выяснили, что те употребляли вещество – дикумарол. С тех пор и началась эпоха антикоагулянтов. Во время которой были спасены миллионы людей.

В настоящее время продолжаются разработки более универсальных средств, имеющих минимальное количество побочных эффектов и обладающих максимальной результативностью.

ЛЕКЦИЯ 50

АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Антикоагулянты препятствуют образованию фибринных тромбов. Их классифицируют на антикоагулянты прямого и непрямого действия.

Антикоагулянты прямого действия инактивируют циркулирующие в крови факторы свертывания, эффективны при исследовании in vitro иin v " lvo , применяются для консервирования крови, лечения и профилак­тики тромбоэмболических заболеваний и осложнений.

Антикоагулянты непрямого действия (оральные) являются антаго­нистами витамина К и нарушают зависимую от этого витамина актива­цию факторов свертывания в печени, эффективны только" in vivo , при­меняются с лечебно-профилактической целью.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ (ИНГИБИТОРЫ ТРОМБИНА)

Антикоагулянты прямого действия снижают ферментативную актив­ность тромбина (фактор свертывания IIа) в крови. Различают две груп­пы антикоагулянтов в зависимости от механизма ингибирования тром­бина. Первая группа -селективные, специфические ингибиторы, не­зависимые от антитромбинаIII(олигопептиды -гирудин, аргатробан). Они нейтрализуют тромбин, блокируя его активный центр. Другую груп­пу составляет гепарин -активатор антитромбина 111.

ГИРУДИН -полипептид (65-66аминокислот) слюны пиявок(Hirudo medici - nalis ) с молекулярной массой около 7кДа. В настоящее время гирудин получают методом генной инженерии. Гирудин избирательно и обратимо ингибирует тром­бин, образуя с его активным центром стабильный комплекс, не влияет на другие факторы свертывания крови. Гирудин устраняет все эффекты тромбина -пре­вращение фибриногена в фибрин, активацию факторов V(проакцелерин,Ас- глобулин плазмы), VIII(антигемофильный глобулин), XIII(фермент, вызывающий переплетение нитей фибрина), агрегацию тромбоцитов.

Рекомбинантный препарат гирудина - ЛЕПИРУДИН (РЕФЛЮДАН) получа­ют из культуры дрожжевых клеток. При введении в вену лепирудин удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) в 1.5-3раза. Эли­минируется почками (45% -в виде метаболитов). Период полуэлиминации в первой фазе - 10минут, во второй фазе - 1,3часа. Применяется в качестве дополнительного средства при тромболитической терапии острого инфаркта ми­окарда, для лечения нестабильной стенокардии и профилактики тромбоэмболи­ческих осложнений у ортопедических больных.

В 1916г. американский студент-медик Дж. МакЛен исследовал ра­створимый в эфире прокоагулянт, выделенный из печени. В этом экс­перименте был открыт неизвестный ранее антикоагулянт фосфолипидной природы. В 1922г. Хауэлл получил гепарин –водорастворимый гуанилат, сульфатированный гликозаминогликан. Дж. МакЛен в то время был сотрудником лаборатории, руководимой Хауэл-лом.

ГЕПАРИН (лат.hepar - печень) состоит из остатков N-ацетил-D-глюкозамина и D-глюкуроновойкислоты (или ее изомера L-идуроно-вой кислоты), депонирован в секреторных гранулах тучных клеток. В одной грануле к белковому ядру присоединено 10-15цепей, включаю­щих 200-300субъединиц моносахаридов (молекулярная масса пептидогликана - 750-1000кДа). Внутри гранул моносахариды подвергает­ся сульфатированию. Перед секрецией гепарин расщепляется до фраг­ментов с молекулярной массой 5-30кДа (в среднем - 12-15кДа) фер­ментом эндо--D-глюкуронидазой. В крови он не определяется, так как быстро разрушается. Только при системном мастоцитозе, когда происходит массивная дегрануляция тучных клеток, полисахарид по­является в крови и значительно снижает ее свертывание.

На поверхности клеток и во внеклеточном матриксе находятся гли-козаминогликаны, близкие гепарину (гепариноиды), -гепарана суль­фат и дерматана сульфат. Они обладают свойствами слабых антикоа­гулянтов. При распаде клеток злокачественных опухолей гепаран и дерматан освобождаются в кровоток и вызывают кровотечение.

Активный центр гепарина представлен пентасахаридом следующего состава:

N-ацетилглюкозамин-б-О-сульфат - D-глюкуроновая кислота -N-сульфатированный глюкозамин-3,6-0-дисульфат - L-идуроновая кислота-2"О-сульфат - N-сульфатированный глюкозамин-6-О-сульфат.

Такой пентасахарид находится примерно в 30%молекул гепарина, в меньшем количестве молекул гепарана, отсутствует в дерматане.

Гепарин обладает сильным отрицательным зарядом, который ему придают эфирносульфатные группы. Он связывается с гепаритиновыми рецепторами эндотелия сосудов и адсорбируется на тромбоцитах и других форменных элементах крови, что сопровождается нарушени­ем адгезии и агрегации из-за отталкивания отрицательных зарядов. Концентрация гепарина в эндотелии в 1000раз больше, чем в крови.

В 1939г. К.Brinkhousи его сотрудники открыли, что противосвертывающий эффект гепарина опосредован эндогенным полипептидом плазмы крови. Спустя 30лет этот фактор противосвертывающей сис­темы был идентифицирован как антитромбинIII. Он синтезируется в печени и представляет собой гликозилированный одноцепочечный полипептид с молекулярной массой 58-65кДа, гомологичен ингиби­тору протеаз -(Х| -антитрипсину.

Сродством к антитромбину IIIи биологическим действием облада­ют только 30%молекул гепарина, имеющих пентасахаридный актив­ный центр.

Гепарин служит матрицей для связывания антитромбина 111 с фак­торами свертывания и изменяет стереоконформацию его активного центра. В комплексе с гепарином антитромбин IIIинактивирует фак­торы свертывания группы сериновых протеаз -На (тромбин),IXa(аутоп-ротромбин II).Ха (аутопротромбинIII, фактор Стюарта-Прауэра).Xla(плазменный предшественник тромбопластина). ХПа (фактор Хагема-на), а также калликреин и плазмин. Гепарин ускоряет протеолиз тром­бина в 1000-2000раз.

Для инактивации тромбина гепарин должен иметь молекулярную массу 12-15кДа. для деструкции фактора Ха достаточно молекуляр­ной массы 7кДа. Разрушение тромбина сопровождается антитромботическим и антикоагулянтным эффектами, деградация фактора Ха -только антитромботическим влиянием.

При отсутствии антитромбина IIIвозникает резистентность к гепа­рину. Различают врожденный и приобретенный (при длительной гепаринотерапии, гепатите, циррозе печени, нефротическом синдроме, беременности) дефицит антитромбинаIII.

Гепарин в большой концентрации активирует второй ингибитор тромбина -кофактор гепарина II.

Гепарин обладает противоатеросклеротическими свойствами:

Активирует липопротеиновую липазу (этот фермент катализирует гидролиз триглицеридов в составе хиломикронов и липопротеинов очень низкой плот­ности);

Тормозит пролиферацию и миграцию эндотелиальных и гладкомышечных кле­ток сосудистой стенки.

Клиническое значение имеют и другие фармакологические эффекты гепа­рина:

Иммунодепрессивное действие (нарушает кооперацию Т- и fi-лимфоцитов, ингибирует систему комплемента);

Связывание гистамина и активация гистаминазы;

Ингибирование гиалуронидазы со снижением проницаемости сосудов;

Торможение избыточного синтеза альдостерона;

Повышение функции паратиреоидина (выполняет функцию тканевого кофак­тора этого гормона);

Обезболивающее, противовоспалительное, коронарорасширяющее, гипотен-зивное, мочегонное калийсберегающее, гипогликемическое действие.

В 1980-е было установлено, что гепарин и гепариноиды хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте пассивной диффузией, но в слизистой оболочке подвергаются частичному десульфатированию, что уменьшает противосвертывающий эффект. В крови гепарин свя­зывается с гепариннейтрализующими белками (гликопротеины, фак­тор 4тромбоцитов), а также с рецепторами на эндотелии и макрофа­гах. В этих клетках он деполимеризуется и лишается эфирносульфатных групп, затем в печени продолжает деполимеризоваться гепариназой. Нативный и деполимеризованный гепарины удаляются из оргают ионообменной и аффинной хроматографией, мембранной фильт­рацией, частичной деполимеризацией НФГ.

НМГ обладает молекулярной массой около 7кДа, поэтому спосо­бен инактивировать только фактор Ха, но не тромбин. Соотношение активности НМГ против фактора Ха и тромбина составляет 4:1или 2:1. у НФГ - 1:1.Как известно, тромбогенное действие фактора Ха в 10-100раз больше, чем тромбина. Фактор Ха совместно с фактором V, ионами кальция и фосфолипидами образует ключевой фермент пре­вращения протромбина в тромбин -протромбокиназу; 1ЕД фактора Ха участвует в образовании 50ЕД тромбина.

НМГ не снижает агрегацию тромбоцитов, повышает эластичность эритроцитов, тормозит миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, сти­мулирует секрецию эндотелием активатора плазминогена тканевого типа, что обеспечивает локальный лизис тромба.

Особенности фармакокинетики НМГ следующие:

Биодоступность при инъекции под кожу достигает 90%(у препара­тов НФГ - 15-20%);

Мало связывается с гепариннейтрализующими белками крови, эн­дотелием и макрофагами;

Период полуэлиминации составляет 1,5-4,5часа, длительность дей­ствия - 8-12часов (вводят 1-2раза в сутки).

Лекарственные препараты НМГ имеют молекулярную массу 3,4-6,5кДа и значительно отличаются по противосвертывающему эффек­ту (табл. 50.1).

Таблица 50.1

Сравнительная характеристика препаратов низкомолекулярного гепарина

Препарат

Коммер­ческое название

Молекуляр­ная масса, кДа

Отношение активно­сти против фактора Ха и против тромбина

Период полу­элиминации, мин

Эноксапарин-натрий

Надропарин-кальций

Фраксипарин

Дальтепарин-натрий

Ревипарин-натрий

Кливарин

Логипарин

Сандопарин

Парнапарин

Ардепарин

НМГ применяют для профилактики венозного тромбоза у ортопе­дических, хирургических, неврологических, терапевтических больных и неотложной терапии острой тромбоэмболии легочной артерии. НМГ вводят под кожу без регулярного контроля показателей свертывания крови.

НМГ реже НФГ вызывает кровотечения и тромбоцитопению.

Среди новых препаратов гликозаминогликанов -сулодексид и данапароид.СУЛОДЕКСИД (ВЕССЕЛ) содержит два гликозаминогликана слизистой обо­лочки кишечника свиней, -дерматана сульфат (20%)и быструю фракцию гепа­рина (80%).Быстро движущаяся при электрофорезе фракция гепарина имеет молекулярную массу около 7кДа, но в отличие от НМГ богата эфирносульфат-ными группами. Препарат эффективен при приеме внутрь, введении в мышцы и вену (под контролем АЧТВ и протромбинового времени). Показан для профи­лактики тромбоэмболии легочной артерии у больных тромбозом глубоких вен нижних конечностей, вторичной профилактики после острого инфаркта миокар­да, лечения облитерирующего атеросклероза нижних конечностей. После ост­рого инфаркта миокарда сулодексид уменьшал летальность на 32%,частоту по­вторного инфаркта -на 28%.Сулодексид вызывает геморрагические осложне­ния только у 0,5-1.3%больных.

ДАНАПАРОИД (ЛОМОПАРИН. ОРГАРАН) -смесь гликозаминогликанов сли­зистой оболочки кишечника свиней: НМГ, гепарана сульфата (80%),дерматана сульфата и хондроитина. Средняя молекулярная масса данапароида - 6,5кДа, соотношение активности против фактора Ха и тромбина равно 20:1.При введе­нии под кожу препарат обладает биодоступностью 100%,его период полуэли­минации - 14часов. Показания к применению данапароида такие же? как у сулодексида. Терапия протекает без геморрагических и тромбоцитопенических ос­ложнений.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ

Антикоагулянты непрямого действия (оральные антикоагулянты) ус­траняют активирующее влияние жирорастворимого витамина К на факторы свертывания крови.

Противосвертывающее действие кумаринов было открыто случайно. В нача­ле XXвека в Северной Америке появилось новое заболевание крупного рогато­го скота, для которого были характерны серьезные кровотечения. В 1924г. ка­надский ветеринарF.Schofieldустановил связь между кровотечениями у коров и кормлением их сеном с заплесневелым клевером. В 1939г. К.Linkи его со­трудники выделили вещество группы кумаринов -дикумарин и доказали, что он служил причиной кровотечений при "болезни сладкого клевера". С 1941г. дику­марин применялся в медицинской практике.

Витамин К - объединенное название для группы производных нафтохинона:

Витамин К содержится в растениях (шпинат, цветная капуста, пло­ды шиповника, хвоя, зеленые помидоры, корка апельсина, зеле­ные листья каштана, крапива), выпускается под названием фитоменадион;

Витамин К синтезируется микрофлорой толстого кишечника;

Витамин К - синтетические соединение (его бисульфитное произ­водное -водорастворимый препарат викасол).

Витамин К находится в печени в виде гидрохинона, эпоксида и хинона. В момент окисления гидрохинона в эпоксид активируется фер­мент эндоплазматического ретикулума гепатоцитов, карбоксилирующий остатки глутаминовой кислоты. При карбоксилировании активи­руются факторы свертывания - II(протромбин), VII(проконвертин, аутопротромбин I), IX(аутопротромбин II)и Х (аутопротромбинIII, фак­тор Стюарта-Прауэра). Эпоксид витаминаК восстанавливается в хи-нон ферментом НАД-Н-зависимой эпоксидредуктазой, затем хинон восстанавливается в гидрохинон при участии хинонредуктазы (рис.50.1).

При авитаминозе факторы свертывания синтезируются, но оста­ются неактивными (декарбоксифакторы II. VII, IX, X).Декарбоксифактор IIявляется антагонистом протромбина и получил названиеPIVKA - protein induced by vitamin K absence .

BитаминК карбоксилирует также факторы противосвертывающей системы -протеины С иS. Комплекс этих протеинов инактивирует факторы свертывания V(проакцелерин, Лс-глобулин плазмы) и VIII(ан-тигемофильный глобулин), усиливает фибринолиз.

Таким образом, витамин К необходим для активации факторов свер­тывающей и противосвертывающей систем. Витамин /Су обладает ан-тигипоксическим влиянием, так как способствует транспорту водоро­да от НАД*Н к /<о0. минуя флавопротеин II(НАД*Н-дегидрогеназа); усиливает синтез альбуминов, белков миофибрилл, фактора эластич­ности сосудов, поддерживает активность АТФ-азы, креатинкиназы. ферментов поджелудочной железы и кишечника.

Антикоагулянты непрямого действия являются стереоструктурными аналогами витамина К. По конкурентному принципу они блокируют НАД-Н-эпоксидредуктазу и, возможно, хинонредуктазу. При этом на­рушается восстановление неактивного окисленного эпоксида витами­на /<в активный гидрохинон (рис. 50.1).Прекращается карбоксилирование П. VII, IX,Х факторов свертывания, а также противосвертывающих протеинов С и S.Период полуэлиминации факторов свертывания длительный (фактора II - 80-120часов, VII - 3-7часов, IXи Х - 20-30 часов), поэтому антикоагулянты действуют после латентного периода(8-72часа). На протяжении латентного периода происходит деграда­ция факторов свертывания, активированных ранее, до приема антико­агулянтов.

В латентном периоде свертывание крови может даже возрастать из-за быстро возникающего дефицита эндогенных антикоагулянтов -протеинов С и S.так как их период полуэлиминации короче, чем у факторов свертывания. После отмены антикоагулянтов непрямого дей­ствия свертывание крови возвращается к исходному уровню спустя24-72часа.

Антикоагулянты непрямого действия являются производными 4-ок-сикумарина и фенилиндандиона (табл. 50.2).

Антикоагулянты непрямого действия хорошо (80-90%)всасываются из ки­шечника, в значительной степени (90%)связываются с альбуминами, окисляют­ся цитохромомР-450 печени с образованием неактивных метаболитов, выводи­мых из организма с мочой. Варфарин представляет собой рацемическую смесь равных количеств R- и S-изомеров. S-варфаринв 4-5раз активнее R-изомера, окисляется в печени и выводится с желчью; R-варфарин экскретируется почка­ми. Период полуэлиминации 5-варфарина - 54часа, R-варфарина - 32часа.

Антикоагулянты непрямого действия являются средствами выбора для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен нижних конечнос­тей и связанных с ним тромбоэмболических осложнений; профилак­тики тромбоэмболии после протезирования клапанов сердца и при мерцании предсердий; вторичной профилактики ишемической болез

Таблица 50.2

Антикоагулянты непрямого действия

Препараты

Коммерческие названия

Период полуэли­минации. часы

Начало дей­ствия? часы

Продолжи­тельность действия после отмены,часы

Производные 4-оксикумарина

ВАРФАРИН

КУМАДИН ПАНВАРФИН

СИНКУМАР

(АЦЕНО-КУМАРОЛ)

НИТРОФАРИН ТРОМБОСТОП

НЕОДИКУМАРИН

(ЭТИЛ БУСКУМАЦЕТАТ)

ПЕЛЕНТАН ТРОМЕКСАН

Производные фенилиндандиона

(ФЕНИНДИОН)

АНИЗИНДИОН

ни сердца у пациентов, перенесших инфаркт миокарда при наличии высокого риска системных тромбоэмболии. Препараты снижали ле­тальность постинфарктных больных на 24-32%.частоту повторного инфаркта -на 34-44%.частоту ишемического инсульта -на 55%.

Существует два подхода к назначению антикоагулянтов непрямого действия. Если нет экстренной необходимости в противосвертывающей терапии (например, при постоянной форме мерцательной арит­мии), антикоагулянты назначают в средней поддерживающей дозе, обеспечивающей стабильное удлинение протромбинового времени через 4-7дней. В начале терапии протромбиновое время определяют ежедневно, пока оно не увеличится до терапевтического уровня, за­тем 3раза в неделю на протяжении 1-2недель.

В неотложных ситуациях, когда необходимо получить быстрое противосвертывающее действие, применяют гепарин и антикоагулянты непрямого действия в большой дозе. После повышения протромбино­вого времени до желаемого уровня гепарин отменяют.

Результаты определения протромбинового времени выражают в виде протромбинового индекса -отношения среднего протромбино­вого времени нормальной плазмы (11-14секунд) к протромбиновму времени у больного. Для предупреждения венозного тромбоза протромбиновое время необходимо увеличивать в 1,5-2,5раза, для про­филактики артериального тромбоза -в 2,5-4,5раза. Протромбиновый индекс снижают до 30-50%.

В период лечения антикоагулянтами непрямого действия следует избегать колебаний свертывания крови. Для этого из диеты исключа­ют продукты, богатые витамином К, не назначают лекарственные сред­ства, как ослабляющие действие антикоагулянтов (препараты витами­наК, индукторы метаболизма ксенобиотиков, адсорбенты), так и уси­ливающие их эффект (ингибиторы метаболизма, антибиотики широ­кого спектра). Противосвертывающее влияние антикоагулянтов умень­шается при гипотиреозе, гиперлипидемии, синдроме мальабсорбции и, напротив, возрастает при заболеваниях печени, нарушении секре­ции желчи, лихорадке, тиреотоксикозе, хронической сердечной недо­статочности. злокачественных опухолях.

При терапии антикоагулянтами непрямого действия у 3-8%боль­ных возникают кровотечения, при этом у 1%пациентов они становятся фатальными. Антикоагулянты вызывают также диспептические рас­стройства, синдром "пурпурных пальцев", геморрагические некрозы кожи и гепатит. При приеме неодикумарина больные отмечают его неприятный вкус. У 1,5-3%людей наблюдается повышенная чувстви­тельность к фенилину в виде сыпи, лихорадки, лейкопении, головной боли, нарушений зрения, токсического поражения почек.

При кровотечениях применяют витамин К (ФИТОМЕНАДИОН) внутрь, в мышцы или в вену, чтобы повысить протромбиновый индекс до 40-60%.В случае массивных кровотечений и у больных с тяжелым нарушением функции печени, когда витаминК мало эффективен, вво­дят свежезамороженную плазму. ВитаминК внутрь по 1-2мг можно использовать с целью профилактики кровотечений.

ВИКАСОЛ оказывает тромбогенное действие при приеме внутрь через 12-24часа, после внутримышечной инъекции -спустя 2-3часа, так как в печени предварительно преобразуется в витамин.Викасол обладает свойствами сильного окислителя и может вызывать гемолиз и образование метгемоглобина, особенно при дефектах метгемоглобинредуктазы. глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и глутатионредуктазы. Фитоменадион таких нарушений не вызывает.

Противопоказания к назначению антикоагулянтов непрямого дей­ствия такие же, как у гепарина. Следует обратить внимание на недопу­стимость приема антикоагулянтов непрямого действия при беремен­ности. Варфарин и другие препараты этой группы могут вызывать в 5%случаев "варфариновый синдром плода". Его признаки -выступа­ющая форма лба. седловидный нос. обструкция верхних дыхательных путей вследствие недоразвития хрящей трахеи и бронхов, кальцификация эпифизов. Наиболее опасно лечение антикоагулянтами непря­мого действия женщин на 6-9неделях беременности.

Практически все пациенты, страдающие от болезней сердца, должны принимать особые лекарства, разжижающие кровь. Все эти препараты можно разделить на 2 основных вида: антикоагулянты прямого действия и антагонисты витамина К (непрямое действие). Как же разобраться, в чем различие между этими подвидами и каков механизм их воздействия на организм?

Особенности применения антикоагулянтов непрямого действия

Антикоагулянты непрямого действия нарушают процесс синтеза факторов свертывания в печени (протромбина и проконвертина). Их эффект проявляется через 8-12 часов после введения и длится от нескольких дней до двух недель. Самое важное преимущество этих препаратов в том, что они имеют накопительный эффект. Антагонисты витамина К (второе название непрямых антикоагулянтов) больше 50 лет используются для первичной и вторичной профилактики тромбоэмболии. Именно витамин К является неотъемлемой частью процесса коагуляции.

Антагонистами витамина К называют непрямые антикоагулянты

Варфарин и другие производные кумарина - наиболее часто используемые антикоагулянты непрямого действия. АВК (сокращенное название антагонистов витамина К) имеют множество ограничений, поэтому самостоятельно их прием начинать не стоит. Правильную дозу может подобрать только квалифицированный врач на основании результатов анализов. Регулярный контроль показателей крови имеет большое значение для своевременной корректировки дозировки. Поэтому нужно иметь в виду, что если врач назначил принимать варфарин 2 раза в день, то самостоятельно уменьшать или увеличивать дозу запрещено.

Также не рекомендуется возобновлять прием препарата в той же дозировке после долгого перерыва. Варфарин имеет период полураспада 40 часов и начинает действовать как минимум через 7 дней. Препарат метаболизируется в печени и выводится из организма с мочой. В настоящее время варфарин остается оптимальным вариантом лечения пациентов с ишемическим инсультом.

Перечень непрямых антикоагулянтов и механизм их действия

Список антикоагулянтов непрямого действия возглавляет варфарин (другое торговое название «Кумадин»). Это одно из самых популярных лекарств, которое назначают для предотвращения возникновения сгустков крови. Менее популярные препараты-антагонисты витамина К – синкумар, аценокумарол и дикумарол. Механизм действия этих лекарств идентичен: уменьшение активности поглощения витамина К, что приводит к истощению витамин К-зависимых факторов свертывания крови.

Пациенты, принимающие варфарин и антикоагулянты-синонимы, должны ограничивать ежедневное употребление витамина K с пищей и пищевыми добавками. Внезапные изменения в уровне витамина К в организме могут значительно увеличить или уменьшить эффект антикоагулянтной терапии.

Недостатки антагонистов витамина К


Варфарин - настоящий «старожитель» фармацевтического рынка

До конца 2010 года антагонист витамина К (варфарин) был единственным пероральным антикоагулянтом, одобренным всемирной организацией здоровья, для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и лечения венозной тромбоэмболии. За полвека фармацевты подробно изучили эффективность препарата, а также четко определили недостатки и побочные эффекты.

К самым распространенным можно отнести:

  • узкое терапевтическое окно (для отравления достаточно выпить минимальное количество таблеток);
  • взаимодействие с продуктами, богатыми витамином K (прием таблеток в сочетании с ежедневным употреблением зеленых овощей может привести к гиперкалиемии);
  • задержка антикоагулянтного эффекта (это значит, что между началом терапии и получением первых результатов должно пройти несколько недель). Для профилактики венозного тромбоза такой срок является слишком длительным;
  • необходимость частого мониторинга состояния крови и корректировки дозы;
  • возможность возникновения кровоподтеков и кровотечений.

Что может повлиять на эффект от приема антагонистов витамина К?

На антикоагулянтный эффект АВК могут существенно повлиять такие факторы:

  • возраст;
  • масса тела;
  • существующая диета;
  • прием травяных добавок;
  • прием других лекарств;
  • генетические болезни.

Преимущества и недостатки антикоагулянтных препаратов прямого действия

За последние 6 лет на фармацевтическом рынке появились новые прямые антикоагулянты. Они являются альтернативой антагонистам витамина К для лечения тромбоэмболии и профилактики тромбоза. Прямые пероральные антикоагулянты (ППА) представляют собой более эффективный и безопасный аналог антагонистов витамина К.


Прямые антикоагулянты - единственная альтернатива антагонистам витамина К

Популярность ППА среди кардиологов и пациентов не удивительна, ведь среди преимуществ можно отметить:

  • быстрое начало действия;
  • относительно короткий период полураспада;
  • наличие специфических агентов-антидотов (может быть полезным при лечении острых ишемических инсультов, а также для устранения постинсультных негативных симптомов);
  • фиксированную дозировку;
  • отсутствие прямого влияния диетических добавок на ежедневную дозу препарата;
  • отсутствие необходимости в прохождении регулярного лабораторного контроля крови.

Самым распространенным побочным эффектом, возникающим после приема ППА, является повышенный риск развития кровотечения. Но предполагаемая угроза сильного кровотечения довольно невелика в сравнении с преимуществами, которые дают прямые антикоагулянты.

Торговые названия прямых антикоагулянтов и механизм их действия

Классификация препаратов прямого действия чуть более обширна. Дабигатрана этексилат (торговое название «Прадакса») - это прямой ингибитор тромбина. Данный препарат был первым прямым пероральным антикоагулянтом среди одобренных медицинским сообществом. Буквально в течение нескольких лет к перечню прямых антикоагулянтов были добавлены ингибиторы ривароксабана (ксалерто и эдоксабан). Длительные клинические испытания показали высокую эффективность вышеперечисленных препаратов в профилактике инсульта и лечения тромбозов. ППА имеют явные преимущества перед варфарином, а самое главное, препараты могут быть введены без регулярного мониторинга показателей крови.


Прадакса - наиболее исследованный антикоагулянт прямого действия

Механизм действия ППА значительно отличается от механизма антагонистов витамина К. Каждый антикоагулянт прямого действия содержит в составе небольшие молекулы, которые избирательно связываются с каталитическим участком тромбина. Поскольку тромбин способствует коагуляции путем превращения фибриногена в нити фибрина, дабигатран создает эффект блокировки этих нитей.

Дополнительные эффективные механизмы прямых антикоагулянтов включают дезактивацию тромбоцитов и уменьшение активности свертывания крови. Период полураспада этой группы препаратов составляет 7-14 часов, время возникновения терапевтического эффекта колеблется от одного до четырех часов. Прямые антикоагулянты аккумулируются в печени с образованием активных метаболитов и выводятся из организма с мочой.

Также в качестве антикоагулянтов используются два типа гепаринов – нефракционный (НФГ) и низкомолекулярный (НМГ). Низкофракционный гепарин используется для профилактики и лечения нетяжелого тромбоза в течение нескольких десятилетий. Недостатки НФГ в том, что он имеет переменный антикоагулянтный эффект, а также ограниченную биодоступность. Низкомолекулярный гепарин получают из низкофракционного путем деполимеризации.

Низкомолекулярный гепарин имеет удельное молекулярно-массовое распределение, которое определяет его антикоагулянтную активность и продолжительность действия. Преимущество НМГ в том, что можно достаточно легко рассчитать необходимую дозировку, а также не опасаться тяжелых побочных эффектов. По этим причинам именно низкомолекулярный подвид гепарина применяется в большинстве больниц мира.


В качестве антикоагулянта используют раствор гепарина

Последовательность и регулярность имеет важное значение для эффективного лечения прямыми антикоагулянтами. Так как препараты этого типа имеют короткий период полураспада, пациенты, которые пропускают прием дозы преднамеренно или случайно, подвергаются риску тромбоза или возникновению неадекватной коагуляции. Учитывая, что положительный эффект от приема ППА быстро исчезает при прекращении поступления препарата в организм, крайне важно соблюдать прописанный врачом график приема.

Можно ли комбинировать антикоагулянты прямого и непрямого действия?

Как уже стало понятно, антикоагулянты используются с лечебной и профилактической целью при сердечных приступах, стенокардии, эмболии сосудов различных органов, тромбозе, тромбофлебите. При острых состояниях обычно назначают антикоагулянты прямого действия, которые обеспечивают немедленный эффект и препятствуют свертываемости крови. Через 3-4 дня (при условии успешности первичного лечения) терапию могут усилить антикоагулянтами непрямого действия.

Комбинированная антикоагулянтная терапия также проводится перед операциями на сердце и сосудах, при переливании крови, а также для профилактики тромбоза. Лечение комбинацией из разных видов антикоагулянтов должно проводиться под постоянным контролем медицинских работников. В связи с увеличением частоты приступов стенокардии и пароксизмальной мерцательной аритмии, при лечении двумя видами препаратов одновременно, постоянно контролируется наличие осадка в моче, скорость свертывания крови и уровень протромбина в крови.


Комбинированная антикоагулянтная терапия должна происходить под контролем медиков

Лечение комбинацией разных антикоагулянтов противопоказано при:

  • геморрагическом диатезе;
  • заболеваниях, сопровождающихся понижением свертываемости крови;
  • во время беременности;
  • нарушении функции печени и почек;
  • злокачественных новообразований;
  • язвенной болезни.

Также необходимо срочно прервать комбинированную терапию при появлении крови в моче.

Как определить эффективность от приема антикоагулянтов?

Непрямые коагулянты легко обнаружить в крови и даже измерить их эффективность. Для этого разработан специальный показатель под названием «международное нормализованное отношение».

  1. Человек, не принимающий непрямые антикоагулянты, будет иметь МНО чуть ниже 1.
  2. Пациент, принимающий варфарин, будет иметь МНО между 2,0 и 3,0. Увидев такие высокие показатели, медики будут готовы к тому, что может возникнуть внезапное кровотечение.
  3. Показатель МНО между 1 и 2 укажет на то, что больному может угрожать развитие ишемического инсульта.
  4. При МНО 4 и выше существует наибольший риск несвертывания крови и развития геморрагического инсульта.


Анализ крови на МНО показателен при терапии непрямыми антикоагулянтами

Но анализ крови на МНО не даст объективных показателей, если пациент принимает прямые антикоагулянты. Самой большой проблемой, связанной с новейшими прямыми антикоагулянтами, является отсутствие надежного способа оценки их эффективности. Врачи могут узнать время остановки кровотечения, но нет никакого показателя, который бы оценил наличие антикоагулянтного воздействия. Например, это очень важно при лечении пациентов, поступивших в скорую помощь в бессознательном состоянии. Если в медицинской карте не указано никакой информации о приеме больным антикоагулянтов с прямым действием, оперативно выявить их в крови достаточно сложно.

Что делать при передозировке?

Несмотря на все вышеперечисленные преимущества, врачи все же обеспокоены отсутствием конкретных антидотов для использования, в случае если возникла передозировка. Чтобы не допустить такого тяжелого состояния, врачи придерживаются следующих правил:

  • снижают дозу эпобаксана уже после 7 дней применения;
  • ксалерто требует снижения дозы после курса длиной в 21 день.

В настоящий момент при возникновении опасных для жизни кровотечений, в том числе вызванных непрямыми антикоагулянтами, пациенту вводится свежезамороженная плазма, концентрат протромбинового комплекса, а также Фитонадион.


Фитонадион – один из немногих антидотов к антикоагулянтам

Фармакология и механизм действия каждого антидота отличаются. Для различных антикоагулянтов потребуются различные дозы и стратегии введения антидотов. Длительность курса и дозировка антидотов рассчитывается в зависимости о того, как пациент реагирует на уже введенные препараты (бывают случаи, когда некоторые антидоты не только останавливают кровотечение, но и активизируют агрегацию тромбоцитов).

Показатели смертности при приеме ППА и АВК

У пациентов, получавших прямые антикоагулянты для профилактики осложнений болезней сердца, зарегистрировано большее количество внезапных кровотечений, но в то же время более низкие показатели смертности, в сравнении с пациентами, которые получали анагонисты витамина К. Не нужно делать вывод о том, что наличие кровотечений каким-то образом помогает уменьшить показатели смертности.

Такие противоречивые результаты связаны с тем, что большинство исследований проводятся в условиях стационара. Все кровотечения, которые возникают тогда, когда пациент находится в больнице и получает прямые антикоагулянты через капельницу, очень быстро купируются квалифицированным медицинским персоналом и не приводят к летальному исходу. А вот непрямые антикоагулянты больной чаще всего принимает без присмотра врачей, что и приводит к более высокому показателю летальных исходов.