Т-клеточная лимфома – это злокачественное заболевание, которое характеризуется появлением в крови перерожденных Т-лимфоцитов и вызывается специфическим вирусом.

Основными признаками болезни является поражение костной и мышечной ткани, внутренних органов, повышение концентрации кальция в крови.

Лимфобластная лимфома чаще всего регистрируется в Японии, Южной Америке, Африке, Северной Америке.

Выявлено, что мужчины болеют чаще. Онкологический процесс развивается преимущественно у взрослых людей.

Происхождение

Известно, что заболевание имеет определенного возбудителя – Т-клеточный вирус типа 1. После его проникновения в кровь лимфоциты человека приобретают способность к неограниченному размножению. Не исключена роль наследственных факторов и внешних канцерогенов в развитии лимфомы.

Проявления болезни

Т-клеточная лимфома может протекать в различных формах: острой, лимфоматозной, хронической, тлеющей. Общими признаками данного злокачественного процесса являются:

  • периферическая лимфаденопатия, увеличение печени и селезенки;
  • поражение поверхностного эпителия – образуется кожная бляшка, папула, опухолевидное разрастание, изъязвление;
  • остеолиз – разрушение костной ткани.

Вследствие деструкции костей в крови повышается уровень кальция. Позже развивается вторичный иммунодефицит, поэтому больные погибают от инфекционных осложнений. Существует и хроническая форма, при которой количество атипических клеток в крови низкое.

Она характеризуется преимущественно поражением кожи. Лимфатические коллекторы и центральные лимфоидные органы не затронуты. Прогноз при хронической форме относительно благоприятный, так как выживаемость достигает нескольких лет.

Острая форма

При данной форме болезни симптомы нарастают очень быстро, продромальный период сокращен до 2-х недель, а продолжительность жизни после первого проявления лимфомы не превышает 6 месяцев. Статистические данные показывают, что такое течение регистрируют у 60% больных.

Симптомами являются изменения кожного покрова, поражение легких, разрушение костей с гиперкальциемией. Деструкция элементов костного мозга бывает редко, поэтому картина крови нормальная.

Кожа при Т-клеточной лимфоме выглядит как при грибковом поражении, поэтому важно проводить дифференциальную диагностику. В костях можно обнаружить очаги разрушения, в которых содержатся остеокласты – клетки, рассасывающие костные балки, а раковых клеток там практически нет.

В легочной ткани выявляют очаги инфильтрации, обусловленные проникновением лейкоцитов и пневмоний, вызванной условно-патогенной микрофлорой. Инфекционные осложнения имеют такой же спектр, как и при ВИЧ-инфекции.

Небольшой процент пациентов имеет специфическое осложнение – лептоменингит. Его симптомы – это головная боль, нарушения психики и чувствительности. Данное заболевание не сопровождается повышением уровня белка в спинномозговой жидкости, что позволяет отличить его от других лимфом.

Лимфоматозная форма

Имеет сходное с вышеописанной формой клиническое течение, но в этом случае есть увеличение лимфоузлов. Наблюдается в 20% случаев.

Хроническая форма

Хроническое течение отличается сохранностью центральной нервной системы, костей и желудочно-кишечного тракта. Длительность жизни – около 2-х лет. Возможен переход хронической формы в острую.

Тлеющая форма

Относится к редким типам и составляет около 5% случаев лимфом. Раковые клетки находятся в крови в небольших количествах. Могут проявляться симптомы поражения легких и кожи. Выживаемость больных – около 5 лет.

Диагностика

Для постановки диагноза проводят клинический осмотр, общий анализ крови (повышение количества лимфоцитов, атипичные лимфоциты), биопсию кожи (инфильтрация верхних слоев раковыми клетками).

Также онкологи определяют уровень кальция в крови, проводят исследование на антитела к Т-лимфотропному вирусу типа 1 (молекулярно-генетическое исследование).

Терапия

Лечение больных Т-клеточной лимфомой комплексное. Так как опухоль имеет низкую чувствительность ко всем методам терапии, вводят химиопрепараты вместе с интерферонами, что существенно улучшает результат.

Перспективы выздоровления и профилактика

Длительность жизни зависит от уровня кальция в крови.

При нормальных показателях прогноз относительно благоприятный – больные живут около 50 месяцев, при гиперкальциемии – 12,5 месяцев (2 недели – 1 год). Причиной летальности становятся инфекционные осложнения и нарушение свертываемости крови (ДВС-синдром).

Методов специфической профилактики лимфомы не существует. Людям, живущим в эндемических регионах, где часто встречаются случаи заболевания, необходимо быть настороженными в отношении лимфомы и своевременно обращаться за медицинской помощью.

Т-клеточная лимфома обнаруживается преимущественно у лиц пожилого поколения, хотя временами встречается в детском и подростковом возрасте. Патология предпочитает пациентов мужского пола, встречаясь у женщин значительно реже. Чаще всего Т-клеточная лимфома поражает лимфосистему и кожные клеточные структуры.

Что это такое?

Т-клеточные лимфомы обычно характеризуются эпидермотропным происхождением.

Непосредственные причины и патогенетические факторы у данных лимфоопухолей окончательно не определены, хотя большинство ученых сходятся во мнении, что вирус HTLV-1 (или человеческий т-клеточный лейкозный вирус первого типа) рассматривается в качестве основополагающего фактора в развитии кожных Т-клеточных лимфом злокачественного происхождения.

Классификация

Существует определенная классификация подобных :

  • Лимфома кожного покрова.

Часто периферические лимфоопухоли, состоящие из Т-лимфоцитарных клеток, поражают внутренние органы, костномозговые ткани, кожные покровы, периферическую кровь. Пораженные лимфоузловые ткани имеют диффузную инфильтрацию, целиком стирающую нормальную узловую структуру.

  • Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома.

Ангиоиммунобластные лимфоопухоли из Т-образных клеточных структур представляют собой лимфоузловое уплотнение, состоящее из иммунобластов и плазматических клеток. В дальнейшем структура подобного уплотнения изменяется, и образуются новые патологические кровеносные сосуды.

Для данной лимфоопухоли характерны плохие прогнозы. В среднем пятилетняя выживаемость наблюдается только у трети пациентов, а средняя продолжительность жизни составляет порядка 2,5-3 лет.

  • Т-лимфобластные лимфообразования.

Т-лимфобластные опухоли состоят из недозрелых лимфоцитарных клеточных структур. Они имеют неправильное ядро, а их клетки быстро делятся и размножаются. Опухоль сложно отличить от лейкоза острой лимфоидной формы, хотя встречается она довольно-таки редко.

Если подобная форма не поразила костномозговые структуры, то прогнозы носят благоприятный характер, при наличии подобных поражений шансы на благополучное выздоровление не превышают 20%.

Причины

Специалисты затрудняются назвать конкретные причины Т-клеточных лимфом, хотя и выделяют несколько предрасполагающих факторов:

  1. Т-клеточный вирус лейкоза первого типа;
  2. Вирус HHV-6;
  3. Вирус Эпштейн-Барра;
  4. Иммунопатологические процессы в эпидермальных клетках;
  5. Наследственно обусловленный фактор;
  6. Пожилой возраст, потому как подобные пациенты чаще поражаются Т-клеточной лимфоопухолью;
  7. Иммунные мутации, хирургическая коррекция иммунологической деятельности, трансплантация с вынужденным подавлением иммунитета, аутоиммунные патологии;
  8. Длительное радиационное, химическое либо ультрафиолетовое воздействие на организм;
  9. Иммунодефицитные состояния наследственного происхождения.

Перечисленные факторы доказывают, что Т-клеточные лимфообразования носят мультифакториальный характер, зарождаясь вследствие патологической лимфоцитарной активности.

Симптомы

Одним из распространенных проявлений Т-клеточных опухолей выступает микоз грибовидного типа, на долю которого приходится порядка 7 из десятка случаев.

О начале подобного онкологического процесса говорит увеличение лимфоузловых структур в паховой, подмышечной или шейной зоне.

При назначении антибиотикотерапии лимфоузловые опухоли не проходят, а при пальпации они не вызывают болезненных ощущений либо дискомфорта.

Если говорить о кожных разновидностях Т-клеточных лимфообразований, то они временами сопровождаются гиперемическими поражениями кожных покровов, разного рода высыпаниями вроде бляшек, эритем, узелков или язвочек. На коже могут появиться участки шелушения, отечности, гиперпигментации, инфильтрации и пр.

О развитии Т-клеточной лимфоонкологии говорит также такая симптоматика:

  1. Гиперпотливость по ночам;
  2. Беспричинная апатия и слабость, склонность к стрессовым состояниям;
  3. Гипертермическая симптоматика, чаще сохраняющаяся в субфебрильных пределах, хотя иногда способная достигать фебрильных показателей;
  4. Проблемы с пищеварением и интенсивное похудение без видимых на то причин.

Стадии

Специалисты выделяют четыре последовательных этапа в развитии Т-клеточных лимфообразований.

  1. На первом этапе в онкологический процесс вовлекается исключительно одна лимфоузловая структура.
  2. На второй стадии данные процессы распространяются уже на две лимфоузловые области, которые располагаются по одну сторону от диафрагмы.
  3. На третьем этапе развития онкология охватывает лимфоузловые зоны уже с обеих сторон относительно диафрагмы.
  4. А на четвертой стадии онкопроцессы распространяются не только на отделы лимфосистемы, но и на внутриорганические локализации. Метастазирование может распространиться на , почечные и печеночные ткани, и пр.

Лечение

Подбираются в соответствии с состоянием здоровья пациента, разновидностью и стадией лимфоопухолевого процесса.

Временами лимфообразования, отличающиеся медленным прогрессированием, вовсе не нуждаются в лечении – за ними просто ведется контрольное наблюдение. Если же пациента начинают беспокоить проявления вроде гипертермии, указывающие на прогрессирование лимфоонкологического процесса, то возникает острая необходимость в срочном принятии лечебных мер.

Лимфоопухолевые процессы, как и прочие онкообразования, обуславливаются клеточным делением и пролиферацией, поэтому применяемые терапевтические методы основываются на уничтожении активно делящихся клеточных структур.

Основной методикой обычно выступает химиотерапевтическое воздействие, а в редких клинических случаях прибегают к удалению опухоли. Нередко в качестве дополнительной методики используется радиотерапия.

Чтобы навсегда и окончательно избавить пациента от рака, необходимо уничтожить в его организме все раковые клеточные структуры. Если после терапии сохранится незначительное число опухолевых клеток, то впоследствии они снова приведут к формированию лимфообразования. В силу подобных особенностей терапевтические процессы занимают немало времени, отличаясь особенной длительностью.

Химиотерапия предполагает применение сразу нескольких препаратов, уничтожающе воздействующих на онкоклеточные структуры сразу в нескольких направлениях. Подобный подход минимизирует вероятность развития особенной устойчивости у клеток рака к медикаментозному воздействию.

Лекарства для химиотерапевтического лечения могут приниматься внутрь в форме сиропа или таблеток либо вводятся внутривенно. В ряде клинических случаев показано введение препаратов в спинномозговой канал.

Радиационное лечение предполагает воздействие на опухоль пучком высокоэнергоемких лучей, но у детей подобная методика обычно не применяется. В целом процесс лечения Т-клеточных лимфообразований длится порядка 2 лет.

Сначала пациент долго находится в больнице, проходя химиотерапевтические курсы лечения, затем необходимость в стационарной терапии отпадает, и пациента переводят на амбулаторное излечение.

Прогноз Т-клеточной лимфомы

Прогностические данные обуславливаются формой Т-клеточного лимфоопухолевого процесса и стадией его развития.

Наибольшую опасность Т-клеточные лимфообразования несут людям пожилым, хотя в целом своевременное лечение подобной патологии имеет благоприятные прогнозы.

Подобная разновидность ракового заболевания положительно реагирует на лечение, начатое на ранних этапах развития заболевания.

Если терапия была подобрана правильно и проведена в начале развития онкологии, то 5-летняя выживаемость в подобных клинических случаях составляет порядка 85-90%. Если с момента проведения лечения проходит пятилетний период, в течение которого не возникает рецидивов, то говорят о полном излечении и отсутствии в дальнейшем угроз со стороны лимфоцитарных клеточных структур.

При отсутствии рецидивов после курса терапии с диагнозом Т-клеточной лимфоопухоли многие пациенты благополучно живут на протяжении десятков лет.

Если же терапевтические мероприятия начинают проводить уже после образования опухолей (на 3-4 этапе патологического процесса), то прогнозы складываются для пациентов менее благоприятно. В подобных клинических случаях жизнь больного можно продлить лишь на пару лет.

Видео о причинах, видах, симптомах и методах диагностики Т-клеточной лимфомы кожи:

Валерий Золотов

Время на чтение: 6 минут

А А

Т-клеточная лимфома на коже.

Болезнь может абстрагироваться в любой форме в виде:

  • выступить пятна;
  • появиться бляшки или узлы;
  • кожа будет красной, неровной;
  • больной будет чувствовать озноб;
  • кожа станет сухой;
  • будет мучительно зудеть;
  • волосы будут выпадать;
  • слоятся ногти.

Поздние т стадии лимфомы характерны тем, что у больного будут начинают резко уходить килограммы. Организм получит кахексию.

Самые характерные признаки, которые свидетельствуют о т заболевании лимфомы, определяются состоянием крови. Все процессы, происходящие в организме, выявляются лабораторными исследованиями. Если кровь поменялась – значит т болезнь лимфома дала прогресс.

У больного появляется слабость, повышенное потоотделение. Болезнь дает о себе знать повышенной температурой в ночное и вечернее время суток.

Диагностические методы

Только с полной и качественной диагностикой можно направлять больного на процедуры, которые будут гарантировать правильные методы лечения

У медиков уже давно разработана программа, которой они руководствуются, когда ставят диагноз больному. Вначале пациентов осматривают врачи, беседуют с ними, выслушивают жалобы, при этом интересуются замеченной симптоматикой. Врач проводит пальпацию (ручной медицинский осмотр) и направляет на сдачу анализов крови.

Сдача анализов крови забирается для клинических и биохимических процедурных исследований.

Клинические анализы способны показать информацию об эритроцитах, лейкоцитах, тромбоцитах, и определить их количество по возрастанию или убыванию. Помимо этого клинический анализ определяет как оседают эритроциты (СОЭ), что является немаловажным моментом в лечении.

Грибовидный микоз (Т-клеточная лимфома)

Процедура, которая проводится по биохимическим анализам, выявляет состояния глюкозы, мочевины.

Анализы дают ясную информацию их содержания, наличия общих липидов. Благодаря таким исследованиям, становятся известны и другие параметры т-болезни лимфомы. После анализов лечащему врачу предоставляется полная информация о протекании этой болезни.

Процедура по биопсии представляют собой забор пораженной ткани и выявление на наличие или отсутствие онкологических клеток.

Лучевую диагностику и разные ее методы предстоит испытать больному для того, чтобы точно определиться с диагнозом пациентам с четвертой стадией заболеваний. Лучевая диагностика включает в себя:

  1. компьютерную томографию, которая представляет собой рентгеновское излучение. Этот способ является современным рентгенологическим методом обследования. Таким способом можно просмотреть организм в разных плоскостях;
  2. магнитно-резонансную томографию. МРТ является современным высокоинформативным методом диагностирования. В этом случае используется магнитное поле и частота радиоволн для получения изображения тканей и органов человека;
  3. рентген.

При этом анализе определяется, в каком месте сидит болезнь. Здесь можно уже говорить и о стадиях заболевания, и о том, как оно развивается.

Когда будет проведен полный разносторонний комплекс исследований, тогда можно ставить правильный диагноз, и назначать лечение.

Лечение Т клеточной лимфомы

Врачи смотрят на общее состояние больного. При вялотекущих формах занимается наблюдательная позиция. При прогрессировании начинается интенсивное лечение. Назначение препаратов для лечения такой болезни проводится по нескольким медицинским группам.

Специалисты назначают препараты:

  • “Флударбина”;
  • “Винкристина”;
  • “Хлорбутина”.

Протекающие лимфомы индолентные. Они плохо вылечиваются, поэтому все лечение направляется на:

  • продолжительность жизни;
  • общее состояние больного.

Лечение занимает продолжительное время. Иногда больные не расстаются со всеми лечебными процедурами, которые им назначают на всю жизнь из-за того, что болезнь принимает хронический характер. Развитие болезни протекает последовательно. Поэтому на разных стадиях больной получает различное лечение.

Начальные этапы заболевания лечатся:

  • гормональными кортикостероидными лекарствами;
  • физиотерапевтическими методами;
  • иммуностимулирующими препаратами

Самые поздние стадии распространения болезни лечат с применением системной химиотерапии, кортикостероидов, лучевой терапии (радиотерапии с быстрыми электронами).

Сеансы химиотерапии назначают, учитывая типы и виды болезни. При агрессивном течении болезни больных начинают лечить высокими дозировками препаратов, уменьшая перерывы между процедурами. Используют химиотерапию СНОР и моноклональные антитела Рутуксимаба.

Кроме того, может проводится операция по трансплантации кроветворных стволовых клеток. В этом случае будет задействована программа по лечению лимфообластных лейкозов. Но для назначения лечения должно быть согласие больного и его родственников. Это делается для применения эффективных и практичных методов лечения.

При некоторых клинических случаях больные лечатся лазером и фототерапией (ультрафиолетовым излучением). Такие методики способствуют приостановке дальнейшего распространения заболевания на много лет вперед.

Местно-распространенные стадии лимфомы лечат радиотерапией. Если стадии генерализовались – больной получает сеансы по химиотерапии.

Прогнозирование

Чтобы прогнозировать успешный исход лечения, нужно отталкиваться от таких факторов:

  • возрастных категорий больных;
  • половых признаках;
  • общем состоянии и уровни иммунной системы;
  • стадий болезней;
  • видов и категорий заболеваний;
  • возникновения симптоматики.

Т-болезнь лимфомы требует правильной корректировки жизнедеятельности больного:

  • путешествия в жаркие страны придется отложить;
  • нежелательно принимать загары на солнце или в солярии;
  • посещать бани, сауны;
  • ходить на сеансы массажей;
  • нельзя заниматься процедурами по иглоукалыванию.

Здоровье больного прямо пропорционально зависит от степени т заболевания лимфомы, как она развивается, своевременно ли больной обратился за помощью и начал лечиться.

Первая и вторая стадия этой болезни не агрессивные. В основном, больные получают благоприятный результат, долгую ремиссию и длительную продолжительность жизни.

Летальный исход бывает, но только из-за осложнений и сопутствующих болезней (как и во всех лимфомах). При лечении уже после, того, как опухоли стали распространяться, прогноз жизни составляет от 1 года до 2 лет.


Болезнь лимфома: признаки, симптомы и лечение
(Прочитать за 7 минут)

Т-клеточная лимфома – онкологическое заболевание, которое поражает ткани кожи и лимфатические узлы. Свое название оно получило по причине того, что патологический процесс берет начало из Т-лимфоцитов – клеток крови, выполняющих в организме защитную функцию. Случаи Т-клеточной лимфомы встречаются реже, чем В-клеточной, но отличаются более быстрым и агрессивным течением.

Т-клеточные лимфомы относятся к неходжкинским разновидностям онкологии (раковые болезни лимфатической системы), и может протекать в нескольких формах. Для острой формы характерно стремительное развитие патологического процесса – от его начала до появления метастазов проходит несколько недель.

Специфическим признаком является отсутствие увеличения лимфоузлов.

При лимфоматозной форме течение напоминает клиническую картину острой Т-клеточной лимфомы, но среди признаков присутствует увеличение лимфатических узлов. Хроническая форма – симптомы развиваются на протяжении длительного времени, менее выражены, а сопутствующие патологии не развиваются, если заболевание не переходит в острую форму.

Наконец, тлеющая форма – редкий вариант течения патологии. Такая Т-лимфома встречается у 5 больных из 100. Опухолевый процесс протекает не так быстро, как при других формах болезни, но поражает кожу и легочную систему.

Группы и факторы риска

Исходя из особенностей развития, локализации и симптоматики, Т-клеточная лимфома имеет множество вариантов и подвидов, которые принято объединять в несколько групп.

  1. Т-лимфобластная болезнь. Для нее характерно присутствие в тканях незрелых клеток с ядром неправильной формы, которые быстро размножаются.
  2. Т-клеточная ангиоиммунобластная лимфома. При исследовании тканей при данной разновидности опухолей выявляется уплотнение лимфоузлов, сопровождающееся стиранием структуры и образованием аномальных кровеносных сосудов.
  3. Т-периферическая лимфома. Наиболее обширная группа, к которой относятся все злокачественные процессы, которые происходят из Т и NK клеток, кроме Т-лейкобластного лейкоза и новообразований из незрелых лимфоцитов. В нее входят как вялотекущие формы болезни – например, панникулитоподобная Т-клеточная лимфома, прогноз которой чаще всего благоприятен, так и быстроразвивающиеся новообразования.
  4. Т-клеточная лимфома кожи. Растет из Т-лимфоцитарных клеток, которые начинают беспорядочно делиться вследствие мутаций. Считается наиболее распространенной разновидностью патологии.

Задайте свой вопрос врачу клинической лабораторной диагностики

Анна Поняева. Закончила нижегородскую медицинскую академию (2007-2014) и Ординатуру по клинико-лабораторной диагностике (2014-2016).

Т-клеточная лимфома в первую очередь поражает лимфатическую систему, но может локализоваться и в других местах.

Так, первичная кожная анапластическая крупноклеточная лимфома затрагивает покровы кожи, назальный тип экстранодальной NK/T-клеточной лимфомы развивается в пазухах носа, Т-лимфома средостения – зону между грудиной и позвоночным столбом.

Больше всего развитию злокачественного процесса подвержены люди старше 50 лет, но некоторые его разновидности встречаются у молодых людей и детей. Большинство больных – мужчины среднего возраста, которые проживают в странах Азии и Карибского бассейна, но риск заболеть есть у жителей любой страны. К факторам, которые способствуют появлению Т-клеточной лимфомы, относятся:

Особой опасности подвергаются носители вируса Эпштейн-Барра и герпеса, которые часто наблюдаются у людей с диагнозом Т-клеточная лимфома кожи и лимфатической системы.

Что происходит в организме?

Т-клеточная лимфома развивается вследствие мутаций особых клеток лимфатической системы – Т-лимфоцитов.

Оригинал статьи: http://www. asheducationbook. org/cgi/reprint/2005/1/267

Aggressive Peripheral T-Cell Lymphomas (Specified and Unspecified Types)

Агрессивные периферические Т-клеточные лимфомы (уточненных и неуточненных типов)

Kerry J . Savage Автор перевода

Зрелоклеточные Т - и NK-клеточные лимфомы составляют редкую и гетерогенную группу опухолей, частота которых варьирует в разных географических областях и среди разных этнических групп. По большому счету, периферические Т-клеточные лимфомы (ПТКЛ) определяются по своему тимическому происхождению, по сравнению с лимфомами из предшественников Т-лимфоцитов (например, лимфобластная лимфома). Важность Т-клеточного фенотипа и широкая гетерогенность подтипов ПТКЛ полностью были оценены только в последнее время. Информация об иммунофенотипе не была отражена в Рабочей Формулировке и, хотя обновленная классификация Kiel включала определение Т-клеточного фенотипа, потребовалась дальнейшее разделение ПТКЛ, основанное на морфологических различиях, что на практике плохо воспроизводилось, а некоторые клинико-патологические группы нозологий не воспроизводились вообще. REAL (Пересмотренная Американо-Европейская Классификация Лимфом) классификация включала морфологические, фенотипические, молекулярные и клинические характеристики в унифицированную схему для всех лимфоидных опухолей, включая ПТКЛ. Данная классификация заложила основу для недавней классификации ВОЗ с небольшими заметными улучшениями (Таблица 1). Произошло разделение на преимущественно костномозговые, экстранодальные и нодальные лимфомы; разделились кожные и системные анапластические крупноклеточные лимфомы (АККЛ); обновилась терминология некоторых заболеваний; лимфоматоидный папулез был включен в группу Т-клеточных лимфопролиферативных заболеваний; стали разделяться подкожные панникулитоподобные и печеночно-селезеночные γδ-Т-клеточные лимфомы (Таблица 1 – см. на http://www. asheducationbook. org/cgi/content/full/2005/1/267/T1).


Хотя в более ранних источниках, основывавшихся на старых классификациях, описан схожий с нынешним прогноз при В - и Т-клеточных опухолях , в последние годы прошло несколько детальных исследований, которые четко продемонстрировали, что Т-клеточный фенотип отрицательно влияет на общую выживаемость (Рисунок 1). Эти различия, возможно, обусловлены включением в ранее проходившие исследования тех групп заболеваний, для которых в настоящее время определен более благоприятный прогноз, например, АККЛ (Рисунок 1 – см. на http://www. asheducationbook. org/cgi/content/full/2005/1/267/F1).

Понимание биологии и разработка оптимального лечения ПТКЛ до сих пор не на таком высоком уровне, как у В-клеточных опухолей, из-за редкости и разнородности этих заболеваний. Часто непохожие друг на друга Т-клеточные лимфомы объединяют под общим термином ПТКЛ, что оставляет неизученным происхождение этих опухолей и ограничивает возможность сравнивать исследования, сконцентрированные на факторах прогноза и выживаемости. Данный обзор освещает наиболее часто встречающиеся подтипы опухолей с последующим обсуждением факторов прогноза и стратегий лечения.

Периферическая Т-клеточная лимфома (неуточненная)

Периферическая Т-клеточная лимфома (неуточненная) (ПТКЛну) представляет большую группу из всех ПТКЛ, встречающихся в Северной Америке . В классификации ВОЗ ПТКЛну включает в себя все неклассифицированные подтипы ПТКЛ и, таким образом, составляет особую, широко распространенную группу заболеваний в противоположность редким «специфическим» подтипам (Таблица 1). Ясно, что мы имеем дело с гетерогенной группой заболеваний и, хотя уже определены многие морфологические подтипы, недостаточно информации о том, что эти подтипы представляют собой особые клинико-патологические группы заболеваний, либо имеют прогностическое значение. Большинство нодальных вариантов экспрессируют CD4+, CD8-, CD30, что может быть при крупноклеточных вариантах лимфом. Большинство пациентов с ПТКЛну имеют поражение лимфоузлов, однако экстранодальные очаги поражения так же могут выявляться (например, печень, костный мозг, желудочно-кишечный тракт, кожа). Большинство исследований свидетельствуют о плохом прогнозе заболеваний: 5-летняя общая выживаемость при стандартной химиотерапии не превышает 30-35% .

Анапластическая крупноклеточная лимфома

Анапластическая крупноклеточная лимфома имеет многообразие проявлений, склонность к прорастанию синусов лимфоузлов и общую экспрессию антигена CD30 (Ki-1) на опухолевых клетках . Большинство клеток экспрессируют так же эпителиальный мембранный антиген (ЕМА), а в последнее время выявлен четкий диагностический маркер АККЛ – кластерин (Таблица 2 – см. на http://www. asheducationbook. org/cgi/content/full/2005/1/267/T2). Характерна гиперэкспрессия анапластической лимфомной киназы (АЛК), что является результатом цитогенетической аномалии t(2;5)(p23;q35) или эквивалентной транслокации, ведущей к гиперэкспрессии гена АЛК на 2-ой хромосоме . В классификации ВОЗ было отмечено, что кожная форма АККЛ отличается от системной формы недостаточной экспрессией АЛК-белка и индолентным клиническим течением и, таким образом, должна быть выделена в отдельную нозологию (Таблицы 1 и 2) .

Системная анапластическая крупноклеточная лимфома

Первичные системные АККЛ имеют либо Т-, либо О-фенотип, скрывающий клонально перестроенный Т-клеточный рецептор, и несут цитотоксический профиль (Таблица 2) . Системные АККЛ имеют лучшую выживаемость, чем другие ПТКЛ, сравнимую даже с ДВККЛ (Рисунок 1). Однако даже внутри этого гистологического подтипа существует четкая биологическая гетерогенность: в части случаев имеется транслокация между геном АЛК (2 хромосома) и геном нуклеофосмина (5 хромосома), что ведет к нарушению регуляции функций АЛК и формированию химерного белка NPM-ALK. С момента открытия этого химерного белка несколько исследователей показали, что ALK-положительные больные (~60%) имеют лучшую 5-летнюю выживаемость, чем ALK-отрицательные (93% против 37%) (Таблица 2, Рисунок 2 – см. на http://www. asheducationbook. org/cgi/content/full/2005/1/267/F2). Очевидны и клинические различия между ALK-положительными и отрицательными больными. При ALK-отрицательных случаях чаще встречаются больные в пожилом возрасте на далеко зашедшей стадии заболевания, часто повышен уровень ЛДГ, имеются В-симптомы и экстранодальные поражения . Фактически, некоторые исследователи заключили, что ALK-отрицательные АККЛ более схожи с ПТКЛну в плане клинического течения и худшей выживаемости .


Первичные кожные АККЛ

Первичные кожные АККЛ (ПКАККЛ) в типичных случаях встречаются у пожилых, представляя собой солитарные, асимптомные кожные или подкожные красновато-фиолетовые узелки/опухоли. Внекожные поражения могут встречаться у 10% больных, по большей части в регионарных лимфоузлах, и наиболее часто это наблюдается у больных с множественными поражениями . Дифференциальная диагностика между ПКААКЛ и очень схожей доброкачественной опухолью – лимфоматоидным папулезом (ЛП) – может быть затруднена. Спонтанный регресс , как правило, характерен для ЛП, однако он может встречаться и у 25% больных ПКААКЛ . Множественные мелкие очаги поражения (менее 1 см) более характерны для ЛП, в то время как при ПКААКЛ наблюдаются единичные или групповые очаги поражения, часто более 2 см в диаметре. Следует дифференцировать ПКААКЛ от системной АККЛ, чтобы избежать назначения агрессивной терапии (Таблица 2).

Экстранодальные NK / T -клеточные лимфомы

Экстранодальные NK/T-клеточные лимфомы, лимфомы назального типа широко распространены в разных географических областях среди разных рас, хотя в западной популяции они не распространены. Морфологически при этих опухолях имеется рост сосудов в центре, сосудистая деструкция и некроз. Опухоли положительны по присутствию генетического материала вируса Эпштейн-Барр, и считается, что этот вирус играет роль в патогенезе. Название этой группы лимфом «NK/T», в отличие от «NK», было введено в классификацию ВОЗ, хотя в большинстве случаев лимфомы действительно NK-клеточные (CD2+, CD56+, CD3ε (цитоплазматические)+, EBV+), в редких случаях с идентичными клиническими и цитологическими характеристиками лимфома демонстрирует EBV+CD56– цитотоксический T-клеточный фенотип . Определение «назального типа» свидетельствует о наиболее частом поражении полости носа и связанных с ней анатомических структур, однако другие идентичные опухоли могут так же поражать «экстраназальные» области, например, кожу, мягкие ткани, желудочно-кишечный тракт и яички .

NK/T-клеточные лимфомы в типичных случаях имеют очень агрессивное течение и, несмотря на часто локализованную опухоль, 5-летняя общая выживаемость не превышает 20-35% . В некоторых работах сообщается о выживаемости выше этих цифр, однако включение в исследование CD56– и EBV– случаев, а также отсутствие данных об иммунофенотипе привело к включению в результаты менее агрессивно текущих лимфом.

Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома

Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (АИТЛ) первоначально писывалась как атипичный реактивный процесс у пациентов с генерализованной лимфаденопатией, сыпью, гепатоспленомегалией, лихорадкой и гипергаммаглобулинемией . Однако цитогенетические и молекулярные исследования подтвердили клональность в большинстве случаев, что четко подтверждало, что АИТЛ является разновидностью Т-клеточных опухолей . Дифференциальная диагностика АИТЛ и ПТКЛну может быть затруднена, однако характерными морфологическими особенностями АИТЛ являются мощная сеть ветвящихся венул опухоли, экспансия CD21+ фолликулярных дендритических клеток, и определенный в последнее время фенотипический маркер неоплазированных Т-лимфоцитов CD10 . У некоторых пациентов были описаны олиго - или моноклональные популяции В-лимфоцитов, появившиеся вследствие экспансии В-лимфоцитов, инфицированных вирусом Эпштейн-Барр, а также вторичные EBV+ В-лимфомы . Прогноз при АИТЛ плохой, в большинстве исследований общая 5-летняя выживаемость составляет примерно 30%, а средняя выживаемость – 3 года .

Другие, более редкие варианты ПТКЛ

Энтеропатический тип Т-клеточной лимфомы – это редкая разновидность ПТКЛ, которой может осложниться (через длительное время) глютеновая энтеропатия, но наиболее часто ею быстро осложняется целиакия и/или герпетиформный дерматит . Даже при отсутствии в анамнезе целиакии, гистологически при эксцизионной биопсии опухоли определяется атрофия ворсин эпителия и гиперплазия крипт в рядом расположенном отделе кишечника. Злокачественные клетки несут рецепторы CD3+, CD7+, CD4-, CD8-, но несмотря на это, они не экспрессируют γδ-Т-клеточный рецептор. Такой вид лимфомы часто поражает пожилых людей, что клинически проявляется болью в животе, диареей и может осложняться перфорацией кишечника или обструкцией. Хотя у большинства больных определяется I или IIE стадия болезни, может развиваться диссеминация опухоли на печень, селезенку, легкие, кожу и костный мозг. Лечение часто осложняется истощением и высоким риском перфорации толстого кишечника. В конечном итоге, выживаемость крайне низка, длительные ремиссии редки .

Т-клеточная лимфома/лейкоз взрослых (ТКЛВ) ассоциирована с инфицированием человеческим Т-клеточным лимфотропным вирусом (HTLV-1) и встречается в эндемичных районах по этой инфекции (например, в странах Карибского бассейна, на юго-западе Японии) . Морфологически злокачественные клетки этой опухоли имеют форму «клеверного листа», недостаточную экспрессию CD7 и, в большинстве случаев, фенотип CD4+/CD8-. Было показано, что ретровирусный ген Тах играет важную роль в патогенезе ТКЛВ. Определились несколько клинических вариантов болезни: острый тип, с быстрым прогрессированием, поражением костного мозга и периферической крови, гиперкальциемией с или без литических поражений костей, кожной сыпью, генерализованной лимфаденопатией, гепатоспленомегалией и инфильтратами в легких; тип со значительной лимфоаденопатией, агрессивным течением, но без поражения периферической крови; хронический тип с лимфоцитозом и, в некоторых случаях, с лимфоаденопатией, гепатоспленомегалией, кожными поражениями и индолентным течением; и «тлеющий» тип лимфомы с менее 5% циркулирующих опухолевых клеток, кожными поражениями и длительной выживаемостью.

Выживаемость при остром и лимфоматозном вариантах колеблется от 2 недель до более, чем 1 года. Хронический и в особенности «тлеющий» варианты имеют более длительную выживаемость, но могут трансформироваться в более острые формы. Фоновый иммунодефицит при ТКЛВ ведет к высокой частоте инфекций в течение всего периода болезни.

Гепатолиенальная γδ-Т-клеточная лимфома – это недавно открытый и необычный подвид ПТКЛ. Большинство опухолевых клеток CD4- и CD8-, многие из них имеют изохромосому 7q . Большинство пациентов – молодые люди (средний возраст 34 года), у которых наблюдается гепатоспленомегалия и поражение костного мозга. В редких случаях гепатолиенальной лимфомы наблюдается экспрессия αβ-цепей, прогноз в таких случаях неизвестен . Большинство больных умирают, средняя общая выживаемость составляет 16 месяцев . γδ-фенотип в некоторых случаях может обнаруживаться при первичной кожной Т-клеточной лимфоме, он является маркером плохого прогноза (средняя выживаемость 15 месяцев против 166 месяцев при αβ-фенотипе) . В отличие от гепатолиенальной лимфомы, экспрессирующей TIA1, но отрицательной по гранзиму В и перфорину, первичная кожная γδ-Т-клеточная лимфома экспрессирует все цитотоксические белки, что свидетельствует о том, что активированный Т-клеточный фенотип способствует агрессивному течению лимфом .

Подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома – в наименьшей степени изученная и редчайшая из всех ПТКЛ. Опухолевые клетки наиболее часто имеют маркер CD8+, αβ и экспрессируют цитотоксические гранулы, хотя в 25% случаев определяется γδ-фенотип, при котором течение более агрессивное . У таких больных в анамнезе отмечается медленное увеличение невоспалительных подкожных узелков, напоминающих липомы. Часто наблюдается панцитопения, лихорадка, гепатоспленомегалия, что заканчивается летальным исходом. Продолжительные ремиссии редки, однако в некоторых случаях лимфома имеет более вялотекущее течение.

Прогностические факторы при периферических Т-клеточных лимфомах

Клинические факторы

Международный прогностический индекс (МПИ) показывает количество прогностических баллов, основанных на клинических и лабораторных факторах, ратифицированных для диффузной В-крупноклеточной лимфомы, что дает возможность точно прогнозировать выживаемость . Однако некоторые данные об иммунофенотипе опухолей были доступны, когда МПИ разрабатывался для оценки влияния Т-клеточнного фенотипа на прогноз. Интерпретация старых исследований, оценивающих применимость МПИ в отношении ПТКЛ, затруднена из-за использования устаревших классификаций лимфом, частого «нагромождения» гистологических подтипов, что скрывает влияние МПИ на специфические разновидности болезни . Однако некоторые исследования подтвердили применимость МПИ к специфическим видам ПТКЛ, например, к анапластической крупноклеточной лимфоме (АЛК-положительной и отрицательной) и ПТКЛну . Недавно МПИ был применен к ПТКЛну в соответствии с классификацией ВОЗ и было доказано его прогностическое влияние в отношении выживаемости (Рисунок 3А – см. на http://www. asheducationbook. org/cgi/content/full/2005/1/267/F3). Большое исследование так же оценивало новую прогностическую модель для ПТКЛну, включающую множество факторов МПИ (возраст, PS, ЛДГ) вдобавок к поражению костного мозга . В этой модели выживаемость колебалась от 18% (3-4 фактора) до 62% (0 факторов) (Рисунок 3В – см. на http://www. asheducationbook. org/cgi/content/full/2005/1/267/F3). К сожалению, многие больные с ПТКЛну попали в категорию высокого риска с плохой выживаемостью, что срочно требует разработки лучших программ лечения.

Попытки использовать МПИ для определения групп риска при NK/T-клеточных лимфомах дали разноречивые результаты . Вновь разнородность в некоторых исследованиях с включением других видов ПТКЛну и, менее часто, назальных В-клеточных лимфом, может влиять на интерпретацию результатов. Применимость МПИ к указанным вариантам лимфом не доказана из-за редкости данных опухолей. Не похоже, что МПИ несет какую-либо клиническую пользу для вариантов лимфом с крайне неблагоприятным прогнозом, таких, как энтеропатический тип ПТКЛ и гепатолиенальная γδ-Т-клеточная лимфома, а также для тех вариантов, которые представлены почти исключительно высокими значениями риска МПИ.

Биологические и молекулярные факторы прогноза

ПТКЛну: были сделаны попытки выделить отдельные биологические подтипы внутри морфологически и клинически гетерогенного типа ПТКЛну. И хотя выделены морфологические варианты болезни, их прогностическая значимость неизвестна. Большинство нодальных форм ПТКЛну имеют фенотип CD4+/CD8-, что наводит на размышления, что внутри CD4+ (Т-хелперного) фенотипа биологическая гетерогенность может быть объяснена вариабельной экспрессией поверхностных хемокиновых рецепторов Th1 и/или Th2 . В одном исследовании были обнаружены 2 различные подгруппы внутри ПТКЛну: 1 группа – клетки положительные по всем ST2(L) (маркер Т-хелперов-2, представитель семейства интерлейкинов-1R), CCR5 (Th1), CXCR3 (Th1); 2 группа – клетки не несут ни одного из этих маркеров . Случаи болезни из группы 1, расцененные как «функциональные» по степени экспрессии рецепторов, имели более благоприятный прогноз по сравнению со случаями из группы 2. Однако в этом исследовании не учитывались известные клинические факторы прогноза . В отдельном исследовании подтвердилась прогностическая важность маркера CXCR3, а экспрессия CCR4 (Th2) ассоциировалась с низкой выживаемостью и оставалась крайне важной после учета клинических факторов прогноза, включенных в МПИ . Интересно, что экспрессия CCR4 коррелировала с экспрессией CD25. Функциональная значимость этих хемокиновых рецепторных профилей остается неизвестной, и подтверждение их прогностической ценности требует дальнейших изучений. Мы надеемся, что они могут указать нам на правильные «мишени» для лечения этой прогностически плохой группы больных .

АККЛ: помимо АЛК, определены другие биологические маркеры, имеющие прогностическую ценность при АККЛ. Как АЛК-положительные, так и отрицательные варианты заболевания, экспрессирующие CD56, имеют худший прогноз, вне зависимости от МПИ . Более того, экспрессия сурвивина – белка из семейства ингибиторов апоптоза – так же говорит о плохом прогнозе, вне зависимости от экспрессии АЛК .

При АЛК-отрицательных АККЛ определены несколько биологических факторов, ухудшающих клинический исход. Большое количество активированных (гранзим В+) цитотоксических Т-лимфоцитов указывают на плохой прогноз . Последние исследования так же подтвердили, что высокая степень экспрессии белка BCL2 при АЛК-отрицательной АККЛ (что является известным прогностическим фактором при ДВККЛ), ассоциирована с плохой выживаемостью . Наоборот, экспрессия каспазы 3 –важнейшего проапоптотического компонента – ассоциирована с более благоприятным прогнозом, что подтверждает, что повреждение путей апоптоза клеток может частично объяснить различия в прогнозе между АЛК-положительными и АЛК-отрицательными подтипами АККЛ .

Профили экспрессии генов при ПТКЛ

Исследования экспрессии генов при Т-лимфомах не столь обширны, чем при В-лимфомах. С использованием онкочипа CNIO недавнее исследование оценивало генетический профиль 42 вновь диагностированных Т-клеточных лимфом, включающих 34 ПТКЛ разнообразных гистологических подтипов (из них 19 ПТКЛну). Генетический профиль сравнивался с нормальными клетками и с клетками лимфобластной лимфомы . Среди ПТКЛ клетки, подвергшиеся действию ядерного фактора κВ (NF-κВ), являлись молекулярным фактором прогноза. Однако реальность активации NF-κВ и его влияние на биологию опухоли требует дальнейшего изучения. Данное исследование было ограниченным, поскольку в нем брались все случаи ПТКЛ вместе, как нодальные, так и экстранодальные, однако это первое исследование ПТКЛ на микрочипах, оно будет полезным для сравнения в будущем. Две группы исследователей с тех пор попытались уточнить экспрессию генов для дальнейшего разделения заболеваний внутри ПТКЛ. Исследователи группы GELA изучали 59 участков первичного узла опухоли от разнообразных Т-клеточных лимфом с использованием клеточного ДНК-микрочипа и особым образом применили многоклассовый предиктор для разделения ПТКЛну на 3 подгруппы. Подгруппа U1 характеризовалась экспрессией циклина D2 и небольшим количеством реактивных клеток. Подгруппа U2 имела схожие черты с U1, но так же ассоциировалась с гиперэкспрессией генов активации Т-лимфоцитов и апоптоза, включая NF-κВ1 и BCL2. Подгруппа U3, которая включала ранее открытую «лимфому Леннерта», характеризовалась гиперэкспрессией гистиоцитарных маркеров, а так же генов, участвующих в работе интерферона γ/JAK/STAT . Связаны ли эти подгруппы с клиническим исходом, еще предстоит изучить. Другая группа исследователей сравнивала экспрессию генов среди 17 ПТКЛну (брались участки первичного узла опухоли) с нормальными популяциями Т-лимфоцитов. Использовался микрочип Affymetrix 133 A/B. Было обнаружено, что клетки ПТКЛну были более близки к активированным Т-лимфоцитам, как CD4+, так и CD8+ . Интересно, что выявилась гиперэкспрессия PDGFRA, что подтвердилось иммуногистохимически. Данный фактор может быть потенциальной мишенью для терапии.

Первичные подходы к терапии ПТКЛ

Химиотерапия по программе СНОР оставалась «золотым стандартом » лечения ПТКЛ, за исключением АЛК-положительной АККЛ, при которой результаты были разочаровывающими. Большое межгрупповое исследование, сравнивающее СНОР с программами лечения второго и третьего поколения при диффузной крупноклеточной лимфоме, не смогло выявить различий в выживаемости между данными протоколами лечения. К сожалению, поскольку иммунофенотипирование не было широко распространено во время проведения этого исследования, влияние специфических протоколов лечения на подгруппу пациентов с Т-клеточными лимфомами невозможно оценить . Некоторые группы исследований особо изучали высокодозные режимы терапии ПТКЛ , но четких выводов о преимуществах перед СНОР сделано не было.

В целом, подходы к лечению всех разновидностей ПТКЛ схожи. Исключение можно сделать для экстранодальной NK/T-клеточной лимфомы, где лучевая терапия остается основным методом лечения, а благоприятные исходы наблюдались только в тех программах лечения, куда входила лучевая терапия . Частое прогрессирование при проведении химиотерапии антрациклинами наблюдалось в некоторых исследованиях, изучавших NK/T-клеточную лимфому назального типа, что подтвердило свойственную этим опухолям резистентность к системной химиотерапии, что может быть связано с экспрессией Р-гликопротеина, ведущей к лекарственной полирезистентности . Из-за этого некоторые группы исследователей пропагандировали фронтальную лучевую терапию при локализованной NK/T-клеточной лимфоме . В общем, эти результаты подтверждают факт, что облучение должно быть первичным методом лечения при локализованной NK/T-клеточной лимфоме. Однако как локальные, так и системные рецидивы остаются проблемой, что говорит о необходимости новых подходов, возможно, комбинирующих лучевую терапию с курсами радиосенсибилизирующей химиотерапии. Более того, выживаемость больных с распространенной опухолью на момент постановки диагноза крайне низкая, что еще раз подчеркивает необходимость в улучшении химиотерапии.

Кожная АККЛ так же должна лечиться разнообразными методиками, поскольку она имеет вялотекущее течение, и хотя часто рецидивирует, 5-летняя общая выживаемость составляет примерно 90%. Большинство пациентов могут быть подвергнуты местному удалению опухоли с или без лучевой терапии. Пациенты с распространенным кожным заболеванием имеют более высокий риск развития внекожных поражений и требуют системной терапии .

Роль высокодозной терапии и трансплантации стволовых клеток при ПТКЛ

Несколько небольших неконтролируемых исследований попытались оценить роль высокодозной химиотерапии (ВДХ) и трансплантации стволовых клеток (ТСК) при ПТКЛ. Однако трудно интерпретировать эти исследования, так как они очень разнообразны, используют различные классификации лимфом, включают множество групп заболеваний в анализируемые исходы, используют 2 вида трансплантаций (аллогенную против аутологичной), время заболевания (первичное против рецидива/резистентности), используют как терапия «отчаяния», так и режимы кондиционирования и включают случаи заболеваний у детей.

Первичная ВДХ и ТСК при ПТКЛ

У большинства пациентов с ПТКЛ были получены плохие результаты при использовании терапии СНОР. Некоторые исследователи попытались добавить консолидирующую терапию при ПТКЛ, включая АККЛ, в период первой полной ремиссии (ПР1), которая включала ВДХ и ТСК (Таблица 3 – см. на http://www. asheducationbook. org/cgi/content/full/2005/1/267/T3). В одном исследовании 37 больным была выполнена ТСК в ПР1, при этом 5-летняя общая выживаемость составила 80% . Однако оцениваемая популяция больных была молодой (средний возраст 31 год) и включала нескольких больных АККЛ – эта группа имеет более благоприятный прогноз при проведении ТСК в ПР1 . Более того, не было данных об АЛК-статусе . При АККЛ схожие хорошие результаты можно найти в нескольких исследованиях при первоначальном проведении трансплантации, однако монотерапия СНОР так же показала высокую эффективность . Другое проспективное исследование включало 24 больных с ПТКЛ (ПТКЛну – 12 человек, АИТЛ – 12 человек), которым выполнялась ТСК в ПР1. Средний период наблюдения составил 15 месяцев, 16 из 21 пациента, у которых ТСК прошла успешно, оставались в ремиссии . В условиях отсутствия рандомизированных исследований, доказывающих преимущества ВДХ и ТСК перед стандартной химиотерапией, использование этих видов лечения в начальной терапии остается экспериментальным при любой гистологии лимфомы.

Трансплантация при рецидиве/химиорезистентности ПТКЛ

Больные с рецидивами ПТКЛ, которые были чувствительны к химиотерапии, хорошо отвечают на ВДХ и ТСК, долговременная выживаемость составляет примерно 35-45% (Таблица 3). Результаты у больных с химиорезистентностью менее благоприятные – в некоторых исследованиях описывается, что длительных ремиссий нет вообще . Другая публикация тех же авторов сообщала о 5-летней выживаемости у 37% пациентов, у которых курс индукции ремиссии был неэффективным . Однако большинство больных вышли в частичную ремиссию, и в отсутствие визуализирующих исследований у некоторых больных может ошибочно констатироваться полная ремиссия . Частота успешного проведения лечения зависит от предтрансплантационных факторов прогноза по МПИ , от гистологического варианта (АККЛ значительно легче поддаются терапии, нежели ПТКЛ) . Эти благоприятные результаты при лечении АККЛ могут не распространяться на АЛК-отрицательные АККЛ. Одно небольшое исследование показало плохие результаты ВДХ и ТСК у этой группы больных . Больные с рецидивирующим или химиорезистентным течением ПТКЛ, либо с доказанной химиочувствительностью, должны быть лечены ВДХ и ТСК, как это применяется на практике при ДВККЛ.

Опыт аллогенной ТСК при ПТКЛ ограничивается небольшим числом маленьких исследований с тщательно отобранными пациентами. Смертность при пересадке полностью миелоаблативного аллогенного трансплантата остается высокой . Кондиционирование более низкой интенсивности с недавнего времени является более подходящим для пациентов с повышенным риском лекарственной токсичности, хотя этот факт не был широко изучен при агрессивных лимфомах. Недавно небольшое пилотное исследование (17 больных) оценивало кондиционирование более низкой интенсивности у больных с ПТКЛ . В большинстве случаев это были ПТКЛну, и у многих больных в анамнезе были рецидивы после ВДХ и аутологичной ТСК. Хотя больные и были тщательно отобраны, включая тех, кто имел поздние рецидивы, почти у всех были доноры-сиблинги и заболевание было химиочувствительным – общая и беспрогрессивная 3-летняя выживаемость были обнадеживающими и составили 81% и 64% соответственно. В дальнейшем за ответившими больными наблюдали после инфузии донорских лейкоцитов, что подтвердило очевидность существования эффекта «трансплантат против лимфомы» при ПТКЛ .

Новые терапевтические подходы

Для многих ПТКЛ текущие стратегии лечения, по большей части, неэффективны и изучаются новые варианты терапии. Антрациклин-содержащие программы лечения продемонстрировали ограниченную эффективность при ПТКЛ, в большинстве исследований количество длительных ремиссий очень невелико. В последнее время повышенный интерес проявляется к аналогам нуклеозидов. Гемцитабин показал свою эффективность в монорежиме при лечении рецидивов ПТКЛ , но до сих пор не изучен его эффект в комбинации с другими препаратами. Вещество 506U78, пролекарство гемцитабина, аналог дезоксигуанозина, изучался в монорежиме при ПТКЛ. В крови это пролекарство быстро превращается в гемцитарабин и оказывает токсическое влияние на Т-лимфоциты. К сожалению, нейротоксичность 3-4 степени является проблемой при применении этого препарата, а ранние летальные исходы вследствие лечения ограничивают дальнейшие исследования .

Рецептор к интерлейкину-2 (ИЛ-2R) – это маркер дифференцировки Т-лимфоцитов, а субъединица CD25 этого рецептора экспрессируется у части больных с ПТКЛну и CD30+ АККЛ. Денилейкин дифтитокс (препарат ONTAK) является химерной молекулой ИЛ-2 и дифтерийного токсина, которая поражает опухолевые клетки, экспрессирующие ИЛ-2R. Препарат показал свою эффективность у больных с кожной Т-клеточной лимфомой. Ограниченное число исследований так же продемонстрировало ответы опухоли на терапию при рецидивах ПТКЛ (Таблица 4 – см. на http://www. asheducationbook. org/cgi/content/full/2005/1/267/T4), но токсичность остается высокой. Гриппоподобные симптомы и реакции гиперчувствительности ограничивают использование этого препарата и комбинирование с другими видами лечения. Антитела к субъединице CD25 (человеческое анти-ТАС антитело – даклизумаб) и анти-CD25 рекомбинантный иммунотоксин, прикрепленные к радиосвязанному с иттрием-90 анти-Тас, в настоящее время изучаются как потенциальные терапевтические средства .

Ингибиторы гистоновой деацетилазы – новый класс противоопухолевых препаратов, который изучается в настоящее время в онкологических исследованиях. Ацетилирование белков-гистонов модулирует экспрессию генов, клеточную дифференцировку и выживаемость. Этот процесс регулируется противоположными функциями ферментов гистоновой ацетилтрансферразы и гистоновой деацетилазы. Ингибирование гистоновой деацетилазы приводит к накоплению ацетилированных нуклеосомных гистонов и индуцирует дифференцировку и/или апоптоз в измененных клетках. Депсипептид – ингибитор деацетилирования гистонов – продемонстрировал свою активность при рецидивах ПТКЛ с общей частотой ответов на лечение 26% .

С недавнего времени иммунотерапия стала важным приложением к традиционной цитотоксической химиотерапии при В-клеточных лимфомах. Алемтузумаб – гуманизированное моноклональное антитело против рецептора CD52 – может применяться при ПТКЛ, поскольку CD52 присутствует на большинстве злокачественных Т-клеток. Однако широкая распространенность рецептора CD52 на нормальных Т/В-клетках, моноцитах и макрофагах приводит к тому, что при применении этого препарата развивается глубокая иммуносупрессия, что ограничивает его применение при химиотерапии. В одном исследовании было показано, что при монотерапии алемтузумабом у сильно предлеченных пациентов с ПТКЛ общая частота ответов составила 36% . Несколько исследований оценивают добавление алемтузумаба к химиотерапии. Комбинация алемтузумаба с флударабином, циклофосфаном и доксорубицином у нелеченных и рецидивных больных оценивалась на нескольких видах ПТКЛ . Из 18 исследованных больных, большинство были с ПТКЛну (10 человек), у них общая частота ответов на лечение составила 61%. Те больные, которые изначально получили такое лечение, имели частоту полных ремиссий 78%. Однако оценка выживаемости требует длительного наблюдения. В частности, у более половины пациентов развилась ЦМВ-инфекция. Эти обнадеживающие результаты подтверждают, что комбинация алемтузумаба с химиотерапией является приемлемой, однако токсичность остается главным ограничивающим фактором такого лечения.

Маркер CD30 обычно экспрессируется при АККЛ и у части больных с ПТКЛну. С учетом минимальной экспрессии этого антигена на нормальных клетках, он является идеальной терапевтической мишенью. Исследования I/II фазы изучали применение химерных (SGN30) и полностью гуманизированных антител против CD30 (MDX-060, 5F11) при АККЛ (Таблица 4). Несколько объективных ответов сообщались из II фазы исследования, а текущие изучения говорят о том, что эти препараты дают дополнительный эффект при комбинировании с химиотерапией. К сожалению, большинство ПТКЛ не экспрессируют CD30, и необходимы другие мишени терапии с ограниченной экспрессией на нормальных клетках. Последние исследования продемонстрировали, что часть пациентов с ПТКЛну и АККЛ экспрессируют CCR4, ученые изучают эффективность анти-CCR4 моноклональных антител при этих заболеваниях . Подводя итог, можно добавить, что сейчас тестируются противоопухолевые вакцины , направленные против идиотипического Т-клеточного рецептора, особенно применимые при кожных Т-лимфомах, и вакцины против белка АЛК при АЛК-положительных АККЛ .

Итак, ПТКЛ представляют собой гетерогенную группу болезней, большинство из которых имеют неудовлетворительные результаты лечения. Терапевтический прогресс идет очень медленно из-за редкости заболеваний и концентрации внимания исследований, в основном, на В-клеточных НХЛ. С развитием микрочипной технологии молекулярная гетерогенность этих болезней, в особенности многообразной группы ПТКЛну, может быть лучше понята и могут быть получены «ключи» к новым биологическим разновидностям опухолей и суперсовременным терапевтическим стратегиям. Будущие исследования должны фокусироваться на строгом выделении группы ПТКЛ, лучше с индивидуальным подходом к каждому больному, поскольку болезнь имеет уникальное клиническое течение, а также с упором на многоцентровое сотрудничество.

Литература

Banks PM, Warnke RA. Mature T-cell and NK-cell neoplasms. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, eds. World Health Organization Classification of Tumours: Pathology and Genetics of Tumours of Hematopoetic and lymphoid Tissues. IARC Press: Lyon; 2001:189–230. Kwak LW, Wilson M, Weiss LM, et al. Similar outcome of treatment of B-cell and T-cell diffuse large-cell lymphomas: the Stanford experience. J Clin Oncol. 1991;9(8):1426–1431. Melnyk A, Rodriguez A, Pugh WC, Cabannillas F. Evaluation of the Revised European-American Lymphoma classification confirms the clinical relevance of immunophenotype in 560 cases of aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. Blood. 1997;89(12):4514–4520. Gisselbrecht C, Gaulard P, Lepage E, Coiffier B, Briere J, Haioun C, et al. Prognostic significance of T-cell phenotype in aggressive non-Hodgkin’s lymphomas. Groupe d’Etudes des Lymphomes de l’Adulte (GELA). Blood. 1998;92(1):76–82. Morabito F, Gallamini A, Stelitano C, et al. Clinical relevance of immunophenotype in a retrospective comparative study of 297 peripheral T-cell lymphomas, unspecified, and 496 diffuse large B-cell lymphomas: experience of the Intergruppo Italiano Linformi. Cancer. 2004;101(7):1601–1608. Savage KJ, Chhanabhai M, Gascoyne RD, Connors JM. Characterization of peripheral T-cell lymphomas in a single North American institution by the WHO classification. Ann Oncol. 2004;15(10):1467–1475. Lopez-Guillermo A, Cid J, Salar A, et al. Peripheral T-cell lymphomas: initial features, natural history, and prognostic factors in a series of 174 patients diagnosed according to the R. E.A. L. Classification. Ann Oncol. 1998;9(8):849–855. Gallamini A, Stelitano C, Calvi R, et al. Peripheral T-cell lymphoma unspecified (PTCL-U): a new prognostic model from a retrospective multicentric clinical study. Blood. 2004;103(7):2474–2479. Mason DY, Bastard C, Rimokh R, et al. CD30-positive large cell lymphomas (‘Ki-1 lymphoma’) are associated with a chromosomal translocation involving 5q35 . Br J Haematol. 1990;74(2):161–168. Nascimento AF, Pinkus JL, Pinkus GS. Clusterin, a marker for anaplastic large cell lymphoma immunohistochemical profile in hematopoietic and nonhematopoietic malignant neoplasms. Am J Clin Pathol. 2004;121(5):709–717. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin’s lymphoma. The Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project. Blood. 1997;89(11):3909–3918. Gascoyne RD, Aoun P, Wu D, et al. Prognostic significance of anaplastic lymphoma kinase (ALK) protein expression in adults with anaplastic large cell lymphoma. Blood. 1999;93(11):3913–3921. ten Berge RL, de Bruin PC, Oudejans JJ, Ossenkoppele GJ, van der Valk P, Meijer CJ. ALK-negative anaplastic large-cell lymphoma demonstrates similar poor prognosis to peripheral T-cell lymphoma, unspecified. Histopathology. 2003;43(5):462–469. Cheung MM, Chan JK, Lau WH, et al. Primary non-Hodgkin’s lymphoma of the nose and nasopharynx: clinical features, tumor immunophenotype, and treatment outcome in 113 patients. J Clin Oncol. 1998;16(1):70–77. Chim CS, Ma SY, Au WY, et al. Primary nasal natural killer cell lymphoma: long-term treatment outcome and relationship with the International Prognostic Index. Blood. 2004;103(1):216–221. Attygalle A, Al-Jehani R, Diss TC, et al. Neoplastic T cells in angioimmunoblastic T-cell lymphoma express CD10. Blood. 2002;99(2):627–633. Jaffe ES, Railfkiaer E. Mature T-cell and NK neoplasms: introduction. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, eds World Health Organization Classification of Tumours: Pathology and Genetics of Tumours of Hematopoetic and lymphoid Tissues. IARC Press: Lyon; 2001:191–194. Belhadj K, Reyes F, Farcet JP, et al. Hepatosplenic gammadelta T-cell lymphoma is a rare clinicopathologic entity with poor outcome: report on a series of 21 patients. Blood. 2003;102(13):4261–4269. Toro JR, Liewehr DJ, Pabby N, et al. Gamma-delta T-cell phenotype is associated with significantly decreased survival in cutaneous T-cell lymphoma. Blood. 2003;101(9):3407–3412. Wang H, Medeiros LJ, Jones D. Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma. Clin Lymph. 2002;3(3):181–183. Shipp M, Harrington D, Chairpersons, et al. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: The International NHL Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993;329:987–994. Ishida T, Inagaki H, Utsunomiya A, et al. CXC chemokine receptor 3 and CC chemokine receptor 4 expression in T-cell and NK-cell lymphomas with special reference to clinicopathological significance for peripheral T-cell lymphoma, unspecified. Clin Cancer Res. 2004;10(16):5494–5500. Tsuchiya T, Ohshima K, Karube K, et al. Th1, Th2, and activated T-cell marker and clinical prognosis in peripheral T-cell lymphoma, unspecified: comparison with AILD, ALCL, lymphoblastic lymphoma, and ATLL. Blood. 2004;103(1):236–241. Niwa R, Shoji-Hosaka E, Sakurada M, et al. Defucosylated chimeric anti-CC chemokine receptor 4 IgG1 with enhanced antibody-dependent cellular cytotoxicity shows potent therapeutic activity to T-cell leukemia and lymphoma. Cancer Res. 2004;64(6):2127–2133. Suzuki R, Kagami Y, Takeuchi K, et al. Prognostic significance of CD56 expression for ALK-positive and ALK-negative anaplastic large-cell lymphoma of T/null cell phenotype . Blood. 2000;96(9):2993–3000. Schlette EJ, Medeiros LJ, Goy A, Lai R, Rassidakis GZ. Survivin expression predicts poorer prognosis in anaplastic large-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2004;22(9):1682–1688. ten Berge RL, Oudejans JJ, Ossenkoppele GJ, Meijer CJ. ALK-negative systemic anaplastic large cell lymphoma: differential diagnostic and prognostic aspects-a review. J Pathol. 2003;200(1):4–15. ten Berge RL, Meijer CJ, Dukers DF, et al. Expression levels of apoptosis-related proteins predict clinical outcome in anaplastic large cell lymphoma. Blood. 2002;99(12):4540–4546. Martinez-Delgado B, Melendez B, Cuadros M, et al. Expression profiling of T-cell lymphomas differentiates peripheral and lymphoblastic lymphomas and defines survival related genes. Clin Cancer Res. 2004;10(15):4971–4982. Ballester B, Gisselbrecht C, Gaulard P, Houlgatte R, Xerri L. Gene expression profiling identifies molecular subgroups among nodal peripheral T-cell lymphomas . Ann Oncol. 2005;16(Supp 5):124a. Piccaluga PP, Agostinelli C, Zupo S, et al. Gene expression analysis of peripheral T-cell lymphoma not otherwise specified reveals the existance of two subgroups related to two cellular counterparts . Ann Oncol 2005;16(Supp 5):125a. Fisher RI, Gaynor ER, Dahlberg S, et parison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 1993;328(14):1002–1006. Escalon MP, Liu NS, Yang Y, et al. Prognostic factors and treatment of patients with T-cell non-Hodgkin lymphoma. Cancer. 2005;103(10):2091–2098. Karakas T, Bergmann L, Stutte HJ, et al. Peripheral T-cell lymphomas respond well to vincristine, adriamycin, cyclophosphamide, prednisone and etoposide (VACPE) and have a similar outcome as high-grade B-cell lymphomas. Leuk Lymph. 1996;24(1–2):121–129. Wohrer S, Chott A, Drach J, et al. Chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin, etoposide, vincristine and prednisone (CHOEP) is not effective in patients with enteropathy-type intestinal T-cell lymphoma. Ann Oncol. 2004;15(11):1680–1683. Cheung MM, Chan JK, Lau WH, Ngan RK, Foo WW. Early stage nasal NK/T-cell lymphoma: clinical outcome, prognostic factors, and the effect of treatment modality. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002;54(1):182–190. You JY, Chi KH, Yang MH, et al. Radiation therapy versus chemotherapy as initial treatment for localized nasal natural killer (NK)/T-cell lymphoma: a single institute survey in Taiwan. Ann Oncol. 2004;15(4):618–625. Rodriguez J, Caballero MD, Gutierrez A, et al. High-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in peripheral T-cell lymphoma: the GEL-TAMO experience. Ann Oncol. 2003;14(12):1768–1775. Blystad AK, Enblad G, Kvaloy S, et al. High-dose therapy with autologous stem cell transplantation in patients with peripheral T cell lymphomas. Bone Marrow Transplant. 2001;27(7):711–716. Fanin R, Ruiz de Elvira MC, Sperotto A, Baccarani M, Goldstone A. Autologous stem cell transplantation for T and null cell CD30-positive anaplastic large cell lymphoma: analysis of 64 adult and paediatric cases reported to the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant. 1999;23(5):437–442. Rodriguez J, Caballero MD, Gutierrez A, et al. Autologous stem cell transplantation in induction failure patients with peripheral T-cell lymphoma: the GEL/TAMO experience . Blood. 2003;102(11):2710a. Reimer P, Schertlin T, Rudiger T, et al. Myeloablative radiochemotherapy followed by autologous peripheral blood stem cell transplantation as first-line therapy in peripheral T-cell lymphomas: first results of a prospective multicenter study. Hematol J. 2004;5(4):304–311. Jagasia M, Morgan D, Goodman S, Hamilton K, Kinney M, Shyr Y, et al. Histology impacts the outcome of peripheral T-cell lymphomas after high dose chemotherapy and stem cell transplant. Leuk Lymph. 2004;45(11):2261–2267. Song KW, Mollee P, Keating A, Crump M. Autologous stem cell transplant for relapsed and refractory peripheral T-cell lymphoma: variable outcome according to pathological subtype. Br J Haematol. 2003;120(6):978–985. Zamkoff KW, Matulis MD, Mehta AC, Beaty MW, Hutchison RE, Gentile TC. High-dose therapy and autologous stem cell transplant does not result in long-term disease-free survival in patients with recurrent chemotherapy-sensitive ALK-negative anaplastic large-cell lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2004;33(6):635–638. Kahl C, Leithauser M, Wolff D, et al. Treatment of peripheral T-cell lymphomas (PTCL) with high-dose chemotherapy and autologous or allogeneic hematopoietic transplantation. Ann Hematol. 2002;81(11):646–650. Corradini P, Dodero A, Zallio F, et al. Graft-versus-lymphoma effect in relapsed peripheral T-cell non-Hodgkin’s lymphomas after reduced-intensity conditioning followed by allogeneic transplantation of hematopoietic cells. J Clin Oncol. 2004;22(11):2172–2176. Sallah S, Wan JY, Nguyen NP. Treatment of refractory T-cell malignancies using gemcitabine. Br J Haematol 2001;113(1):185–187. Czuczman MS, Porcu P, Johnson J, Niedzwiecki D, Canellos G, Cheson BD. CALGB 59901: Results of a phase II study of 506U78 in CTCL and PTCL . Blood 2004;104(11):2486a. Dang NH, Pro B, Hagemeister FB, et al. Interim analysis of a phase II study of denileukin diftitox (Ontak) for relapsed/refractory T-cell non-Hodkin’s lympoma . Blood. 2004;104(11):2641a. Waldmann TA, White JD, Carrasquillo JA, et al. Radioimmunotherapy of interleukin-2R alpha-expressing adult T-cell leukemia with Yttrium-90-labeled anti-Tac. Blood. 1995;86(11):4063–4075. Piekarz RL, Frye R, Turner M, et al. Responses and molecular markers in patients with peripheral t-cell lymphoma treated on a phase II trial of depsipeptide, FK228. Proc ASCO. 2005;24:3061a. Enblad G, Hagberg H, Erlanson M, et al. A pilot study of alemtuzumab (anti-CD52 monoclonal antibody) therapy for patients with relapsed or chemotherapy-refractory peripheral T-cell lymphomas. Blood. 2004;103(8):2920–2924. Weidmann E, Hess G, Krause SW, et bination chemo-immunotherapy using alemtuzumab, fludarabine, cyclophosphamide and doxorubicin is an effective first-line regimen in peripheral T-cell lymphoma . Blood. 2004;104(11):2640a. Forero-Torres A, Bernstein S, Gopal A, et al. SGN-30 (anti-CD30 monoclonal antibody) is active and well tolerated in patients with refractory or recurrent systemic anaplastic large cell lymphoma . Blood. 2004;104(11):2637a. Ansell SM, Byrd JC, Horwitz SM, et al. Phase I/II open-label dose-escalating study of MDX-060 administered weekly for 4 weeks in subjects with refractory/relapsed CD30 positive lypmphoma . Blood. 2004;104(104):2636a. Ishida T, Iida S, Akatsuka Y, et al. The CC chemokine receptor 4 as a novel specific molecular target for immunotherapy in adult T-cell leukemia/lymphoma. Clin Cancer Res. 2004;10(22):7529–7539. Passoni L, Gambacorti-Passerini C. ALK a novel lymphoma-associated tumor antigen for vaccination strategies. Leuk Lymph. 2003;44(10):1675–1681. Armitage JO, Vose JM, Weisenburger DD. Towards understanding the peripheral T-cell lymphomas. Ann Oncol. 2004;15(10):1447–1449.