Константа скорости элиминации (k el , мин -1) – показывает, какая часть ЛС элиминируется из организма в единицу времени Þ Kel = A выд /А общ, где А выд – количество ЛС, выделяемое в ед. времени, А общ – общее количество ЛС в организме.

Значение k el обычно находят путем решения фармакокинетического уравнения, описывающего процесс элиминации лекарства из крови, поэтому k el называют модельным показателем кинетики. Непосредственного отношения к планированию режима дозирования k el не имеет, но ее значение используют для расчета других фармакокинетических параметров.

Константа элиминации прямо пропорциональна клиренсу и обратно пропорционально объему распределения (из определения клиренса): Kel=CL/Vd; = час -1 /мин -1 =доля в час.

Период полувыведения лекарств, его сущность, размерность, взаимосвязь с другими фармакокинетическими параметрами.

Период полуэлиминации (t ½ , мин) – это время, необходимое для снижения концентрации ЛС в крови ровно наполовину. При этом не играет роли каким путем достигается снижение концентрации – при помощи биотрансформации, экскреции или же за счет сочетания обоих процессов.

Период полуэлиминации определяют по формуле:

Период полувыведения – важнейший фармакокинетический параметр, позволяющий:

б) определить время полной элиминации препарата

в) предсказать концентрацию ЛС в любой момент времени (для ЛС с кинетикой первого порядка)

Клиренс как главный параметр фармакокинетики для управления режимом дозирования. Его сущность, размерность и связь с другими фармакокинетическими показателями.

Клиренс (Cl, мл/мин) - объем крови, который очищается от ЛС за единицу времени.

Т.к. плазма (кровь) - «видимая» часть объема распределения, то клиренс – фракция объема распределения, из которой лекарство выделяется в единицу времени. Если обозначить общее количество лекарства в организме через А общ , а количество, которое выделилось через А выд , то:

С другой стороны, из определения объема распределения следует, что общее количество лекарства в организме составляет А общ =V d ´C тер/плазма . Подставляя это значение в формулу клиренса, мы получим:

.

Таким образом, клиренс – отношение скорости выведения лекарственного средства к его концентрации в плазме крови.

В таком виде формулу клиренса используют для расчета поддерживающей дозы лекарства (D п ), т.е той дозы лекарственного средства, которая должна скомпенсировать потерю лекарства и поддержать его уровень на постоянном уровне:

Скорость введения = скорость выведения = Cl´C тер (доза/мин)

D п = скорость введения´t (t - интервал, между приемом лекарства)

Клиренс аддитивен , т.е. элиминация вещества из организма может происходить с участием процессов, идущих в почках, легких, печени и других органах: Cl системный = Cl почечн. + Cl печени + Cl др.

Клиренс связан с периодом полуэлиминации ЛС и объемом распределения : t 1/2 =0,7*Vd/Cl.

Доза. Виды доз. Единицы дозирования лекарственных средств. Цели дозирования лекарств, способы и варианты введения, интервал введения.

Действие ЛС на организм в большей степени определяется их дозой.

Доза - количество вещества, введенное в организм за один прием; выражается в весовых, объемных или условных (биологических) единицах.

Виды доз:

а) разовая доза – количество вещества на один прием

б) суточная доза - количество препарата, назначаемое на сутки в один или несколько приемов

в) курсовая доза - общее количество препарата на курс лечения

г) терапевтические дозы - дозы, в которых препарат используют с лечебными или профилактическими целями (пороговые, или минимальные действующие, средние терапевтические и высшие терапевтические дозы).

д) токсические и смертельные дозы – дозы ЛВ, при которых они начинают оказывать выраженные токсические эффекты или вызывать смерть организма.

е) загрузочная (вводная) доза – кол-во вводимого ЛС, которое заполняет весь объем распределения организма в действующей (терапевтической) концентрации: ВД = (Css * Vd)/F

ж) поддерживающая доза – систематически вводимое количество ЛС, которое компенсирует потери ЛС с клиренсом: ПД = (Css * Cl * DT)/F

Единицы дозирования ЛС:

1) в граммах или долях грамма ЛС

2) количество ЛС в расчете на 1 кг массы тела (например, 1 мг/кг ) или на единицу поверхности тела (например, 1 мг/м 2 )

Цели дозирования ЛС:

1) определить количество ЛС, необходимое для того, чтобы вызвать нужный терапевтический эффект с определенной длительностью

2) избежать явлений интоксикации и побочных эффектов при введении ЛС

Способы введения ЛС : 1) энтерально 2) парентерально (см. в. 5)

Варианты введения ЛС :

а) непрерывный (путем длительных внутрисосудистых инфузий ЛС капельно или через автоматические дозаторы). При непрерывном введении ЛС его концентрация в организме изменяется плавно и не подвергается значительным колебаниям

б) прерывистое введение (инъекционным или неинъекционным способами) - введение лекарства через определенные промежутки времени (интервалы дозирования). При прерывистом введении ЛС его концентрация в организме непрерывно колеблется. После приема определенной дозы она вначале повышается, а затем постепенно снижается, достигая минимальных значений перед очередным введением лекарства. Колебания концентрации тем значительнее, чем больше вводимая доза лекарства и интервал между введениями.

Интервал введения – интервал между вводимыми дозами, обеспечивающий поддержание терапевтической концентрации вещества в крови.

16. Введение лекарств с постоянной скоростью. Кинетика концентрации препарата в крови. Стационарная концентрация препарата в крови (C ss), время ее достижения, расчет и управление ею.

Особенность введения ЛС с постоянной скоростью - плавное изменение его концентрации в крови при введении, при этом:

1) время достижения стационарной концентрации лекарства составляет 4-5t ½ и не зависит от скорости инфузии (величины вводимой дозы)

2) при увеличении скорости инфузии (вводимой дозы) величина С SS также увеличивается в пропорциональное число раз

3) элиминация лекарства из организма после прекращения инфузии занимает 4-5t ½ .

Сss – равновесная стационарная концентрация – концентрация ЛС, достигаемая при скорости введения равной скорости выведения, поэтому:

(из определения клиренса)

За каждый последующий период полувыведения концентрация ЛС прирастает на половину от оставшейся концентрации. Все ЛС, подчиняющиеся закону элиминации первого порядка, будут достигать Css через 4-5 периодов полувыведения.

Подходы к управлению уровнем Сss : изменить вводимую дозу ЛС или интервал введения

17. Прерывистое введение лекарств. Кинетика концентрации препарата в крови, терапевтический и токсический диапазон концентраций. Расчет стационарной концентрации (C ss), границ ее колебаний и управление ею. Адекватный интервал введения дискретных доз.

Колебания концентрации ЛС в плазме крови: 1 - при постоянном внутривенном капельном введении; 2 -при дробном введении той же суточной дозы с интервалом 8 ч;3 - при введении суточной дозы с интервалом 24 ч.

Прерывистое введение ЛС – введение определенного количества ЛС через некоторые промежутки времени.

Равновесная стационарная концентрация достигается через 4-5 периодов полуэлиминации, время ее достижения не зависит от дозы (в начале, когда уровень концентрации ЛС невысок, скорость его элиминации также невысока; по мере увеличения количества вещества в организме нарастает и скорость его элиминации, поэтому рано или поздно наступит такой момент, когда возросшая скорость элиминации уравновесит вводимую дозу ЛС и дальнейший рост концентрации прекратиться)

Css прямо пропорциональна дозе ЛС и обратно пропорциональна интервалу введения и клиренсу ЛС.

Границы колебаний Css: ; C ss min = C ss max × (1 – эл. фр.). Колебания концентрации ЛС пропорциональны T/t 1/2 .

Терапевтический диапазон (коридор безопасности, терапевтическое окно) – это интервал концентраций от минимальной терапевтической до вызывающей появление первых признаков побочных действий.

Токсический диапазон – интервал концентрации от высшей терапевтической до смертельной.

Адекватный режим введения дискретных доз : такой режим введения, при котором флюктуация концентрации препарата в крови укладывается в терапевтический диапазон. Для определения адекватного режима введения ЛС необходимо рассчитать. Разница между Css max и Css min при этом не должна превысить 2Css.

Управление колебаниями Css:

Размах колебаний Css прямо пропорционален дозе ЛС и обратно пропорционален интервалу его введения.

1. Изменить дозу ЛС : при увеличении дозы ЛС диапазон колебаний его Css пропорционально увеличивается

2. Изменить интервал введения ЛС : при увеличении интервала введения ЛС диапазон колебаний его Css пропорционально уменьшается

ОМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ КАФЕДРА ХИМИИЛекция 16. Использование кинетики в
фармации
1.
2.
Константа всасывания. Константа элиминации.
Время полувыведения препарата.
Влияние температуры на скорость химической
реакции. Ускоренный метод определения сроков
годности лекарственного препарата.
Лектор: доцент Григорьева Марина Викторовна

Основной задачей фармакокинетики
является количественное описание с
помощью уравнений кинетики
протекание во времени процессов
всасывания, распределения,
метаболизма и экскреции препаратов.
На этой основе устанавливается связь
между концентрацией инородного
вещества в области его действия и
величиной эффекта.

1. Константа всасывания. Константа элиминации.

Фармакокинетика широко использует
приемы математического моделирования
хорошо известные из биологической
кибернетики. Простейшей моделью
организма с введенной в него дозой
лекарства является сосуд с раствором этого
лекарства. Объем сосуда можно считать
примерно равным объему жидкой среды
организма, в среднем около 7,5 л. Одна из
стенок сосуда полупроницаемая; пропускает
наружу лекарственный препарат и не
пропускает растворитель.

1. Константа всасывания. Константа элиминации.

т, мг
SO г. мин
Фармакокинетика введения и выведения препарата
из организма: а - сосуд, моделирующий жидкую
среду организма с введенным препаратом (доза т0),
б -кинетическая кривая введения и выведения
препарата из организма, Ʈ 1/2- время
полувыведения (20 мин)

1. Константа всасывания. Константа элиминации.

Рассмотрим обычный путь
лекарственного вещества в организме.
Его можно рассматривать как
последовательность двух процессов:
всасывание из желудка в кровь
(характеризуется константой
всасывания kв и выведение
(элиминация) из крови в мочу
(характеризуется константой выведения
kе).

1. Константа всасывания. Константа элиминации.

Желудок
mж
kв
Кровь
mк
kе
Моча
mм
Кинетика изменения массы лекарства в
желудке тж,крови тк и моче тм описывается
системой трех дифференциальных
уравнений, которые составляются для
скорости простых реакций на основе закона
действующих масс:

1. Константа всасывания. Константа элиминации.

dmж
ke mж
d
dmк
ke mж ke mк
d
dmм
ke mк
d

1. Константа всасывания. Константа элиминации.

Графики зависимостей массы от времени
называются кинетическими кривыми.
Содержание лекарства в крови в
зависимости от времени описывается
кривой с максимумом.
Максимальное содержание лекарства в
крови должно быть больше некоторого
минимального (действующего)
значения, но не выше некоторого
максимального (токсичного) значения.

1. Константа всасывания. Константа элиминации.

Уравнение кинетики выведения препарата
(третье уравнение) аналогично уравнению
кинетики реакции первого порядка. Где m0 –
начальная доза препарата.
m m0 e
k e

1. Константа всасывания. Константа элиминации.

Константа элиминации kе, является
характеристикой препарата и для
разных препаратов имеет различные
значения порядка 10-3 – 10-25 с-1.
Время полувыведения инородного
вещества из организма рассчитывают
с помощью выражения:Ʈ½ = 0,69/ kе.

1. Константа всасывания. Константа элиминации.

Времена полувыведения различных лекарств
из организма находятся в пределах порядка
100-10000 с. Это значит, что в организме
лекарство может находиться от нескольких
десятков минут до нескольких часов.
Значение времени полувыведения очень
важно знать врачу, т.к. эта величина
позволяет определить дозировку лекарства и
частоту его приема.

Температурные зависимости скорости
химических реакций подразделяют на:
а -нормальная; б - аномальная; в ферментативная

2. Влияние температуры на скорость реакций

Нормальная зависимость скорости от
температуры выражают эмпирическим
правилом Вант-Гоффа (1884 г), согласно
которому повышение температуры на 10°
увеличивает константу скорости реакции в
2-4 раза.
k 2 1 VT2
k1 2 VT1
T2 T1
10

2. Влияние температуры на скорость реакций

На основе правила Вант-Гоффа
разработан метод «ускоренного
старения лекарственной формы» для
определения срока ее годности.
Препарат хранят при температурах
превышающих обычные температуры
хранения, он быстрее приходит в
негодность. На основе полученных
данных можно предположить какие
процессы и в течение какого времени
будут протекать с лекарством при
обычной температуре хранения.

2. Влияние температуры на скорость реакций

Этот метод позволяет, во-первых,
значительно сократить время,
необходимое для установления срока
годности лекарства в условиях
хранения его при известной
температуре склада и, во-вторых,
определить температуру хранения,
обеспечивающую заданный срок
годности.

2. Влияние температуры на скорость реакций

Для лекарственных форм γ=2, тогда срок
годности можно рассчитать по уравнению:
2 2
T2 T1

ЛЕКЦИЯ 3

ЭЛИМИНАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Элиминация (лат. elimimo , elimmatum - выносить за порог, удалять) представляет собой удаление лекарственных средств из организма в результате биотрансформации и экскреции.

Лекарственные средства элиминируются только из центральной камеры. Лекарства, находящиеся в периферической камере, предва­рительно транспортируются в центральную камеру, а затем подверга­ются элиминации.

Элиминация лекарственных средств из плазмы крови происходит согласно экспоненциальной кинетике первого порядка -выводится по­стоянная часть от концентрации за единицу времени. При работе сис­тем элиминации в условиях насыщения возникает кинетика нулевого порядка -выводится постоянное количество препарата за единицу вре­мени.

Элиминацию лекарственных средств характеризует ряд фармакокинетических параметров:

Константа скорости элиминации - часть от концентрации в крови, удаляемая за единицу времени (вычисляется в %);

Период полуэлиминации -время, за которое концентрация в крови снижается наполовину (Т 1/2);

Клиренс (англ.clearance -очищение) -объем жидких сред организ­ма, освобождающихся от лекарств в результате их биотрансфор­мации, выведения с желчью и мочой (вычисляется в мл/мин"кг).

Различают печеночный (метаболический, желчный) и почечный клиренсы. Например, у циметидина -противогистаминного средства, применяемого для терапии язвенной болезни, почечный клиренс равен 600мл/мин, метаболичес­кий - 200мл/мин, желчный - 10мл/мин. Клиренс зависит от состояния фермен­тных систем печени и итенсивности печеночного кровотока. Для элиминации препарата с быстрым метаболизмом в печени -местного анестетика лидокаина основное значение имеет печеночный кровоток, для элиминации антипсихоти-ческих средств группы фенотиазина -активность ферментных систем детокси-кации.

При повторном применении лекарственных средств в биофазе циторецепторов создается равновесное состояние, когда количество поступающего пре­парата равно количеству элиминируемого. При равновесном состоянии концен­трация колеблется в небольших пределах, а фармакологические эффекты про­являются в полной мере. Чем короче период полуэлиминации, тем скорее дос­тигается равновесная концентрация, и тем больше разница между максималь­ной и минимальной концентрациями. Обычно равновесное состояние наступает через 3-5периодов полуэлиминации.

БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Биотрансформация представляет собой метаболические превра­щения лекарственных средств. В большинстве реакций образуются метаболиты, более полярные, чем исходные лекарственные средства. Полярные метаболиты хуже растворяются в липидах, но обладают вы­сокой растворимостью в воде, меньше подвергаются энтерогепатической циркуляции (выведение с желчью в кишечник и повторное вса­сывание в кровь) и реабсорбции в почечных канальцах. Без биотранс­формации одна терапевтическая доза снотворного средства этаминала могла бы находиться в организме 100лет.

Эндобиотики подвергаются превращениям под влиянием специ­фических ферментов, осуществляющих метаболизм их эндогенных ана­логов. Ксенобиотики используют для метаболизма ферменты с малой субстратной специфичностью, например, окисляются при участии ци-тохрома Р-450, созданного в эволюции 3,5миллиарда лет тому назад для инактивации стероидов.

Биотрансформация ксенобиотиков происходит в печени (90-95%), слизистой оболочке тонкого кишечника, почках, легких, коже, крови. Наиболее изучены процессы биотрансформации на мембранах глад­кого эндоплазматического ретикулума (ЭПР) печени. При гомогениза­ции и ультрацентрифугировании клеток канальцы ЭПР разрываются и превращаются в функционально активные фрагменты -микросомы. Реакции биотрансформации протекают также в ядре, цитозоле, митохондриях, плазматической мембране.

Процессы биотрансформации разделяют на 2фазы. В реакциях первой фазы -метаболической трансформации молекулы лекарствен­ных средств подвергаются окислению, восстановлению или гидроли­зу. Большинство лекарств преобразуется в неактивные метаболиты, но также могут появляться активные и токсические производные (табл.3.1).Во второй фазе -реакциях конъюгации лекарственные средства присоединяют ковалентной связью полярные фрагменты с образова­нием неактивных продуктов. Для реакций конъюгации необходима за­трата энергии.

Таблица 3. 1

Активные метаболиты лекарственных средств

Лекарственное средство

Активный метаболит

Амитриптилин

Нортриптилин

Анаприлин (пропраналол)

Гидроксипропраналол

Бутадион

Оксифенилбутазон

Дигитоксин

Дигоксин

Имипрамин

Дезипрамин

Кислота ацетилсалициловая

Кислота салициловая

Кортизон

Гидрокортизон

Метилдопа

Метилнорадерналин

Новокаинамид

N-ацетилновокаинамид

Сибазон (диазепам)

Нордазепам, оксазепам

Спиронолактон

Канренон

Теофиллин

Хлозепид (хлордиазепоксид)

Деметилзлордиазепоксид, нордазепам, оксазепам

Реакции метаболической трансформации

Окисление

В ЭПР функционирует НАДФ-Н-зависимая дыхательная цепь. Ее терминальным переносчиком является цитохром Р-450 -мембрано-связанный липофильный фермент группы многоцелевых монооксиге-наз (включают кислород в субстраты). Цитохром Р-450 глубоко погру­жен в липидный бислой мембраны ЭПР и функционирует совместно с НАДФ"Н-зависимой цитохром Р-450-редуктазой (соотношение моле­кул цитохрома Р-450 и редуктазы - 10:1).Цикл окисления лекарствен­ных средств при участии цитохрома Р-450 состоит их следующих ре­акций (рис. 3.1):

Окисленный цитохром Р-450 присоединяет лекарственное средство;

Комплекс "цитохром -лекарство" восстанавливается цитохром Р-450-редуктазой, используя электрон НАДФ-Н;

Восстановленный комплекс "цитохром Р-450 -лекарство" связыва­ется с молекулярным кислородом;

Происходит активация кислорода электроном НАДФ*Н;

На финальном этапе один атом кислорода включается в молекулу окисляемого лекарственного средства, второй -освобождается в составе воды;

Цитохром Р-450 регенерирует в исходную окисленную форму.

Суперсемейство цитохромов Р-450 поражает своими почти нео­граниченными метаболическими возможностями. Оно включает более 300клониро­ванных вари­антов цитохрома Р-450. способных ка­тализировать около 60типов энзиматических реакций с сотнями по­тенциальных субстратов. В клетках чело­века обнару­жено 12се­мейств цитохромаР-450. В молекулах изоферментов од­ного семей­ства идентич­ны более 55% аминокислот, в молекулах, принадлежащих к разным семействам, идентичны 40%ами­нокислот.

Большинство реакций катализируют изоферменты цитохрома Р-450 семейств 1, 2и 3,из них основной изофермент для окисления лекар­ственных средств -цитохромР-450 ЗА (рис. 3.2).

Реакция окисления ксенобиотиков при участии цитохрома Р-450 расщепляется с образованием свободных радикалов кислорода и ток­сических промежуточных продуктов (эпоксиды,N-, S-окиси,альдеги­ды). Свободные радикалы и активные интермедиаты, инициируя пере-кисное окисление мембранных липидов, вызывают некроз клеток, по­явление неоантигенов, тератогенный, эмбриотоксический эффекты, мутации, канцерогенез и ускорение старения. По этой причине не су­ществует абсолютно безвредных ксенобиотиков.

Токсические продукты биотрансформации обезвреживаются конъ­югацией с восстановленным глутатионом и ковалентным связыванием с альбуминами. Повреждение молекулы альбумина не опасно для орга­низма, так как этот белок синтезируется в печени со скоростью 10-16г в день и присутствует в высоких концентрациях в ЭПР.

Ксенобиотики в процессе окисления могут разрушать цитохром Р-450. Такие вещества получили название "суицидные субстраты".

Свойствами "суицидных субстратов" обладают четыреххлористый уг­лерод, фторотан, парацетамол, преобразуемые цитохромом Р-450 в свободные радикалы. Их эффект можно рассматривать не только как токсический, но и как защитный -элиминируются молекулы цитохро­маР-450, генерирующие реакционноспособные метаболиты.

Восстановление

Реакции восстановления характерны для альдегидов, кетонов и карбоновых кислот. В ряде случаев восстановление и окисление катализируются одним и тем же ферментом и являются обратимыми (восстановление-окисление продук­та метаболизма спирта этилового -уксусного альдегида). Восстанавливаются окисленные метаболиты лекарств -кетоны и карбоновые кислоты (фенамин пре­вращается в фенилизопропанол через стадию фенилацетона).

Ароматические соединения, содержащие нитрогруппу, подвергаются нит-роредукции. Промежуточные продукты этой реакции -нитрозо- и гидроксила-миносоединения. В печени функционируют микросомальная и цитоплазматичес-кая нитроредуктазы, в кишечнике -бактериальная нитроредуктаза.

Лекарственные средства с азогруппой восстанавливаются в первичные амины в микросомах печени и кишечной микрофлорой, например, салазопиридазин, применяемый для терапии неспецифического язвенного колита, расщепляется по азосвязи с освобождением сульфапиридазина и кислоты 5-аминосалициловой.

Гидролиз

Гидролиз необходим для биотрансформации лекарственных средств, имеющих строение сложных эфиров и замещенных амидов.

Происходит в цитозоле и ЭПР эпителия кишечника и гепатоцитов, а также в крови при участии эстераз и амидаз. При гидролизе молекулы лекарственных средств распадаются на фрагменты, один из которых - кислотный или спиртовый может проявлять фармакологическую актив­ность.

В медицине используют пролекарства, активируемые гидролаза­ми организма, например, левомицетина стеарат, не обладающий горь­ким вкусом левомицетина, в кишечнике освобождает активный анти­биотик. Растворимый препарат для инъекций левомицетина сукцинат образует левомицетин под влиянием гидролаз тканей.

Конъюгация

Наибольшее значение имеет глюкуронирование - присоединение активированной уридиндифосфатом (УДФ) глюкуроновой кислоты к алифатическим, ароматическим спиртам, карбоновым кислотам, ве­ществам с аминогруппой и сульфгидрильной группой. Глюкурониро­вание катализирует УДФ-глюкуронилтрансфераза. Этот фермент фун­кционирует в ЭПР и цитозоле клеток печени, почек, кишечника, кожи. О-.N - и S-глюкуронидыхорошо растворяются в воде и подвергаются экскреции с мочой и желчью. Глюкурониды, экскретируемые с жел­чью, в кишечнике под влиянием фермента бактерий (3-глюкуронидазы превращаются в исходные липофильные вещества и повторно всасы­ваются в кровь, что дает начало энтерогепатической циркуляции (сер­дечные гликозиды наперстянки, левомицетин).

Сульфатирование представляет собой перенос неорганического сульфата от 3"-фосфоаденозил-5"-фосфосульфата на гидроксил алифатических спиртов и фенолов при участии фермента цитозоля -сульфотрансферазы.

Некоторые лекарственные средства в малых дозах образуют сульфоконъюгаты. в больших дозах -глюкурониды.

При зцетилировании уксусная кислота ацетилкоэнзимаА присое­диняется к аминам, гидразинам, сульфаниламидам. Реакция катали­зируется ацетилтрансферазой цитозоля клеток. Ацетилированные метаболиты плохо растворяются в воде и элиминируются медленно.

Метилирование - перенос метила от S-аденозилметионинана ле­карственное средство под влиянием метилтрансферазы. Это един­ственная реакция, которая не сопровождается образованием поляр­ных метаболитов.

Примеры реакций биотрансформации ксенобиотиков приведены в табл. 3.2.

Индивидуальные особенности биотрансформации

Особенностью человека является относительно раннее появление в онтоге­незе ферментных систем, обеспечивающих метаболизм лекарственных средств. Система ферментов печени начинает функционировать в гестационном периоде (6-8недель развития). Биотрансформацию осуществляет также плацента. К моменту рождения в печени могут окисляться многие химические соединения. Однако активность ферментов биотрансформации у новорожденных составляет только 20-80%активности у взрослых. Так, скорость гидроксилирования анили­на и деметилирования морфина достигает 30-40%скорости, регистрируемой у взрослых. Конъюгация с глюкуроновой и серной кислотами полностью развива­ется только к концу первого года жизни ребенка.

У новорожденных отмечаются качественные отличия в характере биотранс­формации. Функционирует атипичный изофермент цитохрома Р-450 ЗА7, пре­обладают реакции метилирования (теофиллин превращается в кофеин).

В пожилом возрасте биотрансформация лекарственных средств (анаприлин, транквилизаторы) замедляется вследствие снижения массы печени, перестрой­ки ее структуры, накопления в гепатоцитах липофусцина, ухудшения печеночно­го кровотока. Возможно качественное изменение реакций биотрансформации у пожилых людей. Известно, что у лиц молодого возраста преобладает ацетилирование изониазида, а у пожилых людей -окисление.

У животных-самцов в печени выше содержание цитохрома Р-450, поэтому реакции биотрансформации протекают быстрее, чем у самок. Мужские поло­вые гормоны -андрогены обладают свойствами индукторов метаболизма, жен­ские половые гормоны -эстрогены и гестагены действуют как ингибиторы. Ка­страция самцов замедляет биотрансформацию, а введение тестостерона этим жи­вотным приводит к восстановлению нормальной скорости реакций метаболизма.

При беременности биотрансформация ряда лекарственных средств (дифе-нин, гидрокортизон) замедляется, так как гормоны прогестерон и прегнандиол ингибируют цитохром Р-450 и глюкуронилтрансферазу (следует учитывать по­ниженное содержание альбуминов в крови беременных, увеличение у них объе­ма распределения лекарств, усиление почечной экскреции).

При голодании окисление лекарственных средств тормозится, так как воз­никает дефицит цитохрома Р-450 и микросомальных белков, изменяется структура ЭПР печени. Напротив, реакции глюкуронирования при безбелковой диете усиливаются. Недостаток в пищевом рационе липотропных веществ -метиони-на. холина, цианокобаламина сопровождается угнетением биотрансформации из-за ожирения печени. Ненасыщенные жирные кислоты, витаминыА, В 1 , С иЕ стимулируют биотрансформацию. Углеводы повышают глюкуронирование, серосодержащие аминокислоты -сульфатирование.

В составе табачного дыма индукторами метаболизма являются полицикли­ческие углеводороды и кадмий, ингибиторами -окись углерода, акролеин и синильная кислота.

Существенные нарушения биотрансформации возникают при патологии пе­чени. У больных гепатитом и циррозом уменьшается активность цитохрома Р-450 и систем конъюгации, ухудшается белковосинтетическая функция печени, фор­мируются портокавальные анастомозы (между воротной и нижней полой вена­ми).

Возможны индивидуальные колебания скорости биотрансформации, обус­ловленные генетическими различиями активности ферментов. Мутация изофермента цитохрома Р-450 2 D 6 тормозит детоксикацию психотропных и противо" аритмических средств. Хорошо известны ситуации, когда проявляются различия активности ацетилтрансферазы. При лечении туберкулеза изониазидом (гидразид изоникотиновой кислоты) у части больных не появляются побочные эффек­ты, другие пациенты жалуются на головную боль, головокружение, тошноту, рво­ту, боль за грудиной, раздражительность, бессонницу, тахикардию, полиневрит. Побочное действие изониазида связано с тем, что его доза оказалась завышен­ной вследствие недостаточного ацетилирования в печени.

Различают медленных, средних и быстрых инактиваторов изониазида. Ско­рость ацетилирования мало сказывается на результатах лечения туберкулеза, но отражается на выраженности побочных эффектов. Медленным инактиваторам изониазид назначают в уменьшенной дозе, в комбинации с витамином В 6 .

Регистрируется корреляция между медленным ацетилированием и заболе­ванием раком мочевого пузыря, между быстрым ацетилированием и развитием рака прямой кишки.

Различия в скорости ацетилирования установлены для противоаритмичес-кого средства новокаинамида, вазодилататора апрессина. Соотношение людей с различной активностью ацетилтранферазы неодинаково в этнических группах населения. Медленными инактиваторами изониазида являются 5%эскимосов,45%американцев, 50%жителей Западной Европы и Индии, 5-10%японцев.

Последствия биотрансформации лекарственных средств

В результате биотрансформации не только изменяются химичес­кое строение и активность лекарственных средств, но и сами лекар­ства оказывают значительное влияние на функцию ферментов их метаболизма. Индукторы ускоряют биотрансформацию, а ингибиторы ее замедляют.

Bнастоящее время известно более 300лекарственных средств со свойствами индукторов, как правило, это липофильные вещества с длительным периодом полуэлиминации -фенобарбитал, противоэпи-йдептические препараты (бензонал, дифенин. карбамазепин), транк­вилизаторы, глюкокортикоиды, анаболические стероиды, тестостерон, клотримазол, антибиотики (гризеофульвин, рифампицин). Индукторы типа фенобарбитала (противоэпилептические средства, транквилизаторы) повышают синтез нуклеиновых кислот, белка, фер­ментов, мембранных фосфолипидов, вызывают пролиферацию мемб­ран ЭПР, стабилизируют лизосомы. Индукторы типа полициклических углеводородов (входят в состав сигаретного дыма, образуются в пе­режаренном мясе) не увеличивают содержание компонентов ЭПР.

Индукторы стимулируют синтез определенных изоферментов цитохрома Р-450, например, противоэпилептические средства, глюко­кортикоиды. клотримазол и рифампицин активируют изофермент ЗА4. Индукции подвергаются также ферменты конъюгации -глюкуронилт-рансфераза и глутатион-5-трансфераза. Скорость биотрансформации при действии индукторов возрастает в 2-4раза.

Индукторы применяют для ускорения биотрансформации токсических эндо­генных веществ и ксенобиотиков, образующих безопасные метаболиты. Показа­ния для лечебно-профилактического назначения индукторов (фенобарбитал, бен­зонал) следующие:

Резус-конфликт (активируется глюкуронилтрансфераза, что увеличивает глю-куронирование билирубина -продукта метаболизма гемоглобина);

Наследственные гипербилирубинемии, когда в кровь поступает свободный липофильный билирубин, токсичный для ЦНС (индукторы для активации глю-куронилтрансферазы назначают беременной женщине и затем -новорож­денному);

Гипервитаминоз Д, тиреотоксикоз, гиперкортицизм (синдром Кушинга), эндогенные интоксикации (ожоговая болезнь, лучевая болезнь, травмы, почечная недостаточность, острая кишечная непроходимость, сепсис);

Аллергические состояния;

Хронические отравления ксенобиотиками, включая наркомании;

Ишемия печени при оперативных вмешательствах и сердечной недостаточно­сти.

При применении индукторов необходимо учитывать их побочное действие. Фенобарбитал снижает у плодов и новорожденных детей содержание половых гормонов, вызывает задержку полового развития и нарушает формирование головного мозга.

Отрицательное значение индукции -ускорение метаболизма эндогенных веществ (витаминовD,К, фолиевой кислоты, стероидных гормонов), привыка­ние и несовместимость с препаратами, имеющими метаболический клиренс.

Описаны симптомы рахита у детей, больных эпилепсией и длительно лечив­шихся фенобарбиталом или дифенином; примеры уменьшения концентрации в крови и ослабления противосвертывающего эффекта антикоагулянта варфарина у пациентов, получавших в период антикоагулянтной терапии фенобарбитал или антибиотик рифампицин. После приема индукторов дозу варфарина прихо­дилось значительно повышать для поддержания терапевтической концентрации. После отмены индукторов метаболизм варфарина замедлялся, а содержание его в крови возрастало до уровня, приводящего к тяжелому геморрагическому состоянияю, если вовремя не была проведена коррекция дозы.

Индукторы цитохрома Р-450 могут стимулировать продукцию токсических метаболитов. Это сопровождается повреждением мембран гепатоцитов и дру­гих клеток организма свободными радикалами и электрофильными интермедиатами, образующими ковалентные связи с белками, нуклеиновыми кислотами и липидами. В итоге активируется перекисное окисление липидов, появляются неоантигены, усиливаются мутагенез и канцерогенез.

Ингибиторы обратимо или необратимо уменьшают активность фер­ментов метаболизма. Свойствами ингибиторов цитохрома Р-450 и глюкуронилтрансферазы обладают некоторые антидепрессанты, противоаритмическое средство хинидин, блокатор Н 1 -рецепторов гистамина циметидин, препараты женских половых гормонов, гормональные противозачаточные средства, противоопухолевые препараты, антиби­отики левомицетин и эритромицин.

Антихолинэстеразные средства, снижая активность псевдохолинэстеразы. усиливают фармакологические эффекты местных анестетиков (новокаин, дикаин) и других сложных эфиров. Ингибитор альде-гиддегидрогеназы тетурам пролонгирует токсическое действие уксус­ного альдегида. Этот эффект используют для сенсибилизирующей терапии хронического алкоголизма.

Ингибирование ферментов метаболизма может становиться при­чиной серьезных осложнений терапии. Циметидин, замедляя инактивацию антикоагулянтов непрямого действия, повышает вероятность кровотечений. Левомицетин потенцирует гипогликемию у больных са­харным диабетом, получающих глибенкламид. Блокатор ксантиноксидазы аллопуринол может вызывать тяжелую интоксикацию азатиоприном и меркаптопурином.

Биотрансформация и эффекты лекарственных средств при энзимопатиях

Различаютявные и скрытые энзимопатии. При явных энзимопа­тиях наблюдаются как изменения фармакокинетики и фармакодина-мики, так и нарушения биохимических процессов в организме вне при­ема лекарственных средств. При скрытых энзимопатиях нарушения возникают только в результате приема лекарств.

Атипичную реакцию на лекарственные средства, примененные в терапевтических дозах, называют идиосинкразией (греч. idios - свое­образный,syncYasis - смешение).

К явным наследственным дефектам относитсянедостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Известно около 150атипичных вариантов фермента. Носителями такого дефекта являются 200милли­онов человек, более 1%населения страдает в Азербайджане. Таджи­кистане, арабских странах. Пакистане. Турции, Индокитае. Индии. Южной Америке.

Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа катализирует пентозофосфатный шунт, имеющий большое значение для нормальной функции эритро­цитов. В этом цикле образуется НАДФ*Н. участвующий в восстанов­лении глутатиона (фактор антиперекисной защиты) и метгемоглобина.

При недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы прием ле-карств-сильных окислителей, транспортируемых эритроцитами, ведет к развитию массивного гемолиза и гемолитического криза. В число опасных препаратов входят некоторые местные анестетики, кислота ацетилсалициловая. парацетамол, нитрофураны. сульфаниламиды, про­тивомалярийные средства хинин, хлорохин и примахин. левомицетин, метиленовый синий, синтетический витамин К (викасол).

Аналогично действуют вицин и конвицин -продукты гидролиза В-гликозидов конских бобов(Vicia fava ). По окислительной активности эти вещества в 10-20раз превосходят кислоту аскорбиновую. Гемолитическое состояние при употреблении конских бобов людьми с де­фектом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы получило название фавизм. Болезнь начинается внезапно. Появляются озноб, резкая слабость, сонливость, коллапс, снижается количество эритроцитов, развивает­ся желтуха в результате интенсивного образования билирубина.

Люди с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы не должны принимать лекарственные средства со свойствами сильных окислителей. Им необходимо исключить из пищевого рациона конс­кие бобы, красную смородину и крыжовник, избегать контакта с наф­талином.

При недостаточности каталазы нарушается нейтрализация пере­кисей. Эта явная энзимопатия проявляется рецидивирующими изъяз­влениями и атрофией десен, гангреной ротовой полости и носоглотки, выпадением зубов. Впервые акаталазия была описана японским отоларингологом Такахарой. У 11-летней девочки после обработки полости рта раствором перекиси водорода не образовались пузырьки молекулярного кислорода, а цвет крови стал коричнево-черным. Люди, страдающие акаталазией. обладают высокой чувствительностью к ал­когольным напиткам из-за уменьшения скорости окисления спирта эти­лового. Напротив, при отравлении метиловым спиртом нарушения у них менее выражены, так как замедляется превращение метанола в формальдегид.

Скрытой энзимопатией являетсядефект псевдохолинэстеразыкрови. Этот фермент представляет собой гликопротеин и катализиру­ет гидролиз сложных эфиров (миорелаксант дитилин. местные анестетики кокаин, новокаин, дикаин, анестезин).

Атипичная псевдохолинэстераза медленно гидролизует дитилин, поэтому паралич дыхательной мускулатуры и остановка дыхания при действии этого миорелаксанта пролонгируются с 6-8минут до 2-3 часов. Наследование атипичной псевдохолинэстеразы происходит по рецессивному типу. В европейской популяции число людей, гетерози-готных по мутантному аллелю. составляет 2-4%,количество больных- 0.03-0,05%.Однако у чехов и словаков частота гетерозиготного носительства достигает 7%.гомозиготного носительства - 0,25%.В Юж­ной Индии люди с дефектом псевдохолинэстеразы составляют 7% населения.

Атипичная псевдохолинэстераза выявляется во время хирургичес­ких операций с применением дитилина. При отсутствии самостоятель­ного дыхания после обычного срока действия миорелаксанта опреде­ляют активность псевдохолинэстеразы в крови, продолжая искусст­венную вентиляцию легких. В вену вливают либо донорскую кровь с нормальной активностью фермента, либо препарат псевдохолинэсте­разы.

Константа скорости элиминации (k el , мин -1) – показывает, какая часть ЛС элиминируется из организма в единицу времени  Kel = A выд /А общ, где А выд – количество ЛС, выделяемое в ед. времени, А общ – общее количество ЛС в организме.

Значение k el обычно находят путем решения фармакокинетического уравнения, описывающего процесс элиминации лекарства из крови, поэтому k el называют модельным показателем кинетики. Непосредственного отношения к планированию режима дозирования k el не имеет, но ее значение используют для расчета других фармакокинетических параметров.

Константа элиминации прямо пропорциональна клиренсу и обратно пропорционально объему распределения (из определения клиренса): Kel=CL/Vd; = час -1 /мин -1 =доля в час.

13. Период полувыведения лекарств, его сущность, размерность, взаимосвязь с другими фармакокинетическими параметрами.

Период полуэлиминации (t ½ , мин) – это время, необходимое для снижения концентрации ЛС в крови ровно наполовину. При этом не играет роли каким путем достигается снижение концентрации – при помощи биотрансформации, экскреции или же за счет сочетания обоих процессов.

Период полуэлиминации определяют по формуле:

Период полувыведения – важнейший фармакокинетический параметр, позволяющий:

б) определить время полной элиминации препарата

в) предсказать концентрацию ЛС в любой момент времени (для ЛС с кинетикой первого порядка)

14. Клиренс как главный параметр фармакокинетики для управления режимом дозирования. Его сущность, размерность и связь с другими фармакокинетическими показателями.

Клиренс (Cl, мл/мин) - объем крови, который очищается от ЛС за единицу времени.

Т.к. плазма (кровь) - «видимая» часть объема распределения, то клиренс – фракция объема распределения, из которой лекарство выделяется в единицу времени. Если обозначить общее количество лекарства в организме через А общ , а количество, которое выделилось через А выд , то:

С
другой стороны, из определения объема распределения следует, что общее количество лекарства в организме составляетА общ = V d C тер/плазма . Подставляя это значение в формулу клиренса, мы получим:

.

Таким образом, клиренс – отношение скорости выведения лекарственного средства к его концентрации в плазме крови.

В таком виде формулу клиренса используют для расчета поддерживающей дозы лекарства (D п ), т.е той дозы лекарственного средства, которая должна скомпенсировать потерю лекарства и поддержать его уровень на постоянном уровне:

Скорость введения = скорость выведения = Cl C тер (доза/мин)

D п = скорость введения  ( - интервал, между приемом лекарства)

Клиренс аддитивен , т.е. элиминация вещества из организма может происходить с участием процессов, идущих в почках, легких, печени и других органах: Cl системный = Cl почечн. + Cl печени + Cl др.

Клиренс связан с периодом полуэлиминации ЛС и объемом распределения : t 1/2 =0,7*Vd/Cl.

15. Доза. Виды доз. Единицы дозирования лекарственных средств. Цели дозирования лекарств, способы и варианты введения, интервал введения.

Действие ЛС на организм в большей степени определяется их дозой.

Доза - количество вещества, введенное в организм за один прием; выражается в весовых, объемных или условных (биологических) единицах.

Виды доз:

а) разовая доза – количество вещества на один прием

б) суточная доза - количество препарата, назначаемое на сутки в один или несколько приемов

в) курсовая доза - общее количество препарата на курс лечения

г) терапевтические дозы - дозы, в которых препарат используют с лечебными или профилактическими целями (пороговые, или минимальные действующие, средние терапевтические и высшие терапевтические дозы).

д) токсические и смертельные дозы – дозы ЛВ, при которых они начинают оказывать выраженные токсические эффекты или вызывать смерть организма.

е) загрузочная (вводная) доза – кол-во вводимого ЛС, которое заполняет весь объем распределения организма в действующей (терапевтической) концентрации: ВД = (Css * Vd)/F

ж) поддерживающая доза – систематически вводимое количество ЛС, которое компенсирует потери ЛС с клиренсом: ПД = (Css * Cl * T)/F

Единицы дозирования ЛС:

1) в граммах или долях грамма ЛС

2) количество ЛС в расчете на 1 кг массы тела (например, 1 мг/кг ) или на единицу поверхности тела (например, 1 мг/м 2 )

Цели дозирования ЛС:

1) определить количество ЛС, необходимое для того, чтобы вызвать нужный терапевтический эффект с определенной длительностью

2) избежать явлений интоксикации и побочных эффектов при введении ЛС

Способы введения ЛС : 1) энтерально 2) парентерально (см. в. 5)

Варианты введения ЛС :

а) непрерывный (путем длительных внутрисосудистых инфузий ЛС капельно или через автоматические дозаторы). При непрерывном введении ЛС его концентрация в организме изменяется плавно и не подвергается значительным колебаниям

б) прерывистое введение (инъекционным или неинъекционным способами) - введение лекарства через определенные промежутки времени (интервалы дозирования). При прерывистом введении ЛС его концентрация в организме непрерывно колеблется. После приема определенной дозы она вначале повышается, а затем постепенно снижается, достигая минимальных значений перед очередным введением лекарства. Колебания концентрации тем значительнее, чем больше вводимая доза лекарства и интервал между введениями.

Интервал введения – интервал между вводимыми дозами, обеспечивающий поддержание терапевтической концентрации вещества в крови.


Элиминации подвергается только та часть вещества, которая находится в крови, и именно эту элиминацию отражает клиренс (Cl). Для того чтобы на основании клиренса судить о скорости удаления вещества не только из крови, но и из организма в целом, необходимо соотнести клиренс со всем тем объемом, в котором находится данное вещество, - то есть с (объемом распределения). Так, если Vp = 10 л, а Сl = 1 л/мин, то за одну минуту удаляется 1/10 общего содержания вещества в организме. Эта величина называется константой скорости элиминации k:

Умножая k на общее содержание вещества в организме, можно для любого момента времени получить абсолютное значение скорости элиминации:

Скорость элиминации = k х ОСО = Cl x С,

где ОСО - общее содержание вещества в организме,

С - сывороточная концентрация вещества в данный момент времени.

Это уравнение справедливо для любых процессов, подчиняющихся кинетике первого порядка. Из него следует, что скорость элиминации в каждый момент пропорциональна общему количеству вещества.

Напротив, Т(1/2) не связан с Cl линейной зависимостью.

Из уравнения

Т(1/2) = (0,693 х Vp) / Cl

От Vp зависит эффективность гемодиализа при отравлении. Если Vp большой (например, у трициклических антидепрессантов ; у дезипрамина он превышает 1500 л), то даже применение диализаторов с высоким клиренсом не может существенно ускорить процесс выведения отравляющего вещества.

Элиминация вещества зависит также от степени его связывания с белками плазмы. Изменение этого связывания может приводить к значительным сдвигам коэффициента экстракции (это справедливо лишь для веществ, которые элиминируются только в свободном виде). То, насколько сильно связывание вещества с белками влияет на элиминацию, определяется соотношением между сродством вещества к белкам плазмы, с одной стороны, и к системам удаления вещества - с другой. Так, почечные канальцевые системы транспорта анионов обладают высоким сродством ко многим лекарственных веществам, и поэтому эти вещества быстро удаляются, даже если значительная часть их пребывает в связанном виде.

Другой пример - чрезвычайно эффективная элиминация печенью пропранолола , несмотря на его высокое сродство к белкам плазмы.

В то же время вещества с низким коэффициентом экстракции могут элиминироваться только в свободном виде.